5,4。工艺用水5。4、2.纯化水可直接用于部分药品生产。也是制备注射用水的水源。1，纯化水的制备方法很多、如蒸馏法，离子交换法。反渗透法等,在确定纯化水制备工艺流程时,应根据药品生产工艺要求、结合当地的水质、供水条件 能源供应、三废处理要求，以及投资控制等因素优化选择，使纯化水质量符合现行，中华人民共和国药典,各项检查指标。由于原水中所含的氯化物。硫酸盐.硝酸盐.亚硝酸盐等无机盐会影响纯化水的电导率，所以通过对电导率的监测可反映水质的变化情况 原规范规定了电阻率必须大于0,5MΩ、cm的要求，但实际上水的电阻率随着温度的不同而变化。因此本次修订时取消了纯化水的电阻率指标。中华人民共和国药典，2015版四部通则0681.制药用水电导率测定法,给出了不同温度下纯化水的电导率,见表3 表3.不同温度下纯化水的电导率标准。关于纯化水 注射用水的标准,我国药典与美国药典 欧盟药典在电导率,无机杂质控制指标，总有机碳，有机杂质控制指标,细菌内毒素，微生物等指标的限度控制方面不尽相同.见表4，对水质和药品质量存在一定影响,为控制水中各种杂质和微生物量,本标准在管网设计、管路的材质,加工、安装。维护等方面做了较多规定、表4 各国药典纯化水和注射用水标准.2,中国药典对纯化水有,微生物限度，规定,每1mL纯化水中细菌.霉菌和酵母菌总数不得超过100cfu。水系统设备。管道选材不当是造成水污染的主要原因,水系统的微生物污染还会导致纯化水中.细菌内毒素.增加、细菌内毒素又称.热原,注射后会使患者产生热原反应,严重的会危及生命。细菌内毒素耐热性强.如各种革兰氏阴性菌分离出来的热原。常规灭菌。121。灭菌30min、对它并无影响。必须加热至180.4h才能将它杀灭 因此纯化水储罐和输送管道所用材料应为无毒。耐腐蚀及经得起消毒的材料、纯化水输送管道的管材选择和管网设计是保证使用点水质的关键.在纯化水管材选择方面应考虑以下因素。1，材料的化学稳定性。纯化水是一种极好的溶剂、为了保证在输送过程中纯化水水质下降最小。必须选择化学稳定性极好的管材。也就是在所要求的纯化水中的溶出物最少,2。管道内壁的光洁度，管道内壁粗糙,即使微小的凹凸都会造成微粒的沉积和微生物的繁殖，导致微粒和细菌两项指标均不合格,3。管道及管件的接头处的平整度 接头处不平整或垫片尺寸不匹配。会产生水涡流和水滞留。造成微粒的沉积和微生物的繁殖.如果水系统使用了不适当的材料如PVC 运行后PVC中微量增塑剂会被浸出到水中 采用不锈钢时、要选用焊接良好,内壁抛光的优质不锈钢,并采用自动氩弧焊接.以保证焊接良好，内壁光滑，由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化,导致比未焊接时更易受到腐蚀.同时焊接还会使不锈钢表面粗糙。容易滞留水中的微生物从而形成生物膜，对清洗和灭菌不利.因此焊接后还必须进行钝化处理。以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层。使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力，不锈钢管道内壁光洁程度以表面粗糙度Ra来衡量,表面粗糙度为0 5μm时可视为光滑、粗糙度为0 25μm时可视为镜面程度、世界卫生组织。WHO.药品生产质量管理规范.附录3、制药用水、中规定制药用水管道如采用不锈钢,其材料级别必须为316。管道抛光后的内表面的粗糙度的算术平均值。Ra,不得超过0。8μm，美国机械工程师协会生物工程设备 ASME BPE 2014规定Ra小于或等于0，6μm 抛光可采用机械抛光或电抛光，而后者有利于改善不锈钢材料表面的抗腐蚀性。纯化水储罐的通气口是外界含尘 含菌空气侵入水系统的主要途径、因此必须安装效果确切的疏水性呼吸过滤器以防大气中的尘粒，细菌的倒灌。3.为防止纯化水在输送过程中或静止状态受到微生物的污染 纯化水的输送宜采用循环供水管道系统、并需保持一定的流速、使水流呈湍流状态 雷诺数Re。10000.以防止管壁形成微生物生物膜。生物膜是某些微生物应变的结果,它能保护微生物.一般的消毒剂很难将它杀灭，它的脱落便成了新的菌落 管路设计安装时要保持坡度.以利于放净剩水，还应避免出现使水滞留和不易清洗的部位。管道的某些部位流量过低。微生物在这些管道表面，阀门和其他区域容易形成生物膜，成为持久性的污染源,生物膜很难消除。最好是防止它的生成,4。纯化水储罐和输水系统的定期清洗是保证纯化水水质的重要手段、防止长期运行后.储罐和管道内壁产生沉积物及微生物积聚、使水质下降。纯化水储罐常用的消毒方式有臭氧消毒法和巴氏消毒法、也可使用饱和蒸汽消毒，如采用后者.则纯化水储罐必须耐压.不要使用不耐压且不宜放尽的平底储罐 5,4，3,注射用水常用于无菌药品的配料 直接接触无菌药品的包材、器具的最后淋洗以及作为灭菌注射用水的原料等,1 注射用水的制备可采用蒸馏法,反渗透法和超滤法,由于反渗透法.超滤法均存在一定的缺陷 因此蒸馏法是中国药典确认的唯一制备方式。蒸馏法以纯化水作为原料 通过蒸发，汽液分离,冷凝等过程。去除水中的化学物质,微生物及细菌内毒素.以达到现行。中华人民共和国药典 注射用水的标准，2、为保证注射用水在储存。输送的过程中不受到二次污染。对储罐。输送管道及管件的材质有特殊的要求,必须使用无毒,耐腐蚀,可消毒灭菌、内壁抛光的优质不锈钢，如316L不锈钢,或其他不污染注射用水的材料.使用不锈钢材料时，要求采用内壁抛光的不锈钢管、并采用自动氩弧焊接，以保证焊接良好，内壁光滑.由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化，导致比未焊接时更易受到腐蚀.同时焊接还会使不锈钢表面粗糙,容易滞留水中微生物形成生物膜，对清洗和灭菌不利，因此焊接后还必须进行钝化处理,以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层.使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力,注射用水储罐的通气口是外界含尘,含菌空气侵入注射用水系统的主要途径 因此,储罐的通气口必须安装0.22μm疏水性呼吸过滤器 防止微粒和微生物的侵入、3 为防止储存的注射用水受微生物污染，注射用水可采用70.以上保温循环的方式，原规范根据我国1998年版药品GMP的规定，储存方式包括80。以上保温储存和65、以上或4.以下保温循环的方式.根据使用经验,较高的储存温度也是不锈钢表面形成、红锈，的原因之一.故此次修订时，参照我国药品GMP。2010年修订 关于注射用水的条款。确定了70,以上保温循环的方式.药品生产企业可根据生产工艺要求和风险管理原则、通过验证自行确定注射用水的保存方式.为防止注射用水在输送或静止状态受到微生物污染,注射用水输送系统应采用循环供水方式,循环干管应保持一定的流速.使水流呈湍流状态,雷诺数Re.10000.以免微生物的再生和细菌内毒素的形成,原规范中规定循环主管水的流速不小于1。5m,s 没有考虑到用水量的变化情况.当循环回路中有大用水量点时 如安瓿洗瓶机.使用点后的流量会降低。从而造成流速下降。比较有效的办法是控制循环系统末端的回水流速、从而保证整个循环回路中具有一定的流量。防止水流过慢,国际制药工程协会。ISPE、制药用水指南、中规定了此流速不应低于3ft s,本标准据此提出了循环系统管道末端的回水流速不应小于1m.s 另外.注射用水系统设计及安装时要严格保持坡度,避免出现水滞留及不易清洗的盲管 要求在水系统灭菌前能将管道中的剩水放尽。确保灭菌效果、关于循环系统中不循环支管段的长度问题,目前有不同的标准 原规范中规定不大于6倍。源自,国际制药工程协会、ISPE。制药用水指南,且其支管长度从主管中心开始计算，而、美国机械工程师协会.生物加工设备、ASME，BPE.2014,中规定。L.D 2。其中L为从循环主管边计算的非循环支管长度,如有阀门则到阀门密封面,D为非循环支管的长度,根据制药行业实际经验,L。D 3 同时保持循环系统水的湍流状态,可有效避免支管中水的滞留问题 因此本标准修订时采用了不循环支管长度不超过支管直径3倍的标准 且长度从循环主管壁计算至支管阀门密封面,如图1所示,图1，纯化水。注射用水使用点支管长度示意图 实际使用时，对于支管管径较小 如DN15.的使用点、由于阀门结构原因，L，D 3较难满足.此时可考虑采用零死角的U形弯和阀门组件、或加大支管管径以满足要求。