5 4.工艺用水5，4,2 纯化水可直接用于部分药品生产。也是制备注射用水的水源、1。纯化水的制备方法很多 如蒸馏法，离子交换法，反渗透法等,在确定纯化水制备工艺流程时、应根据药品生产工艺要求，结合当地的水质。供水条件 能源供应.三废处理要求.以及投资控制等因素优化选择 使纯化水质量符合现行、中华人民共和国药典.各项检查指标 由于原水中所含的氯化物，硫酸盐 硝酸盐、亚硝酸盐等无机盐会影响纯化水的电导率.所以通过对电导率的监测可反映水质的变化情况 原规范规定了电阻率必须大于0，5MΩ。cm的要求，但实际上水的电阻率随着温度的不同而变化，因此本次修订时取消了纯化水的电阻率指标 中华人民共和国药典。2015版四部通则0681、制药用水电导率测定法、给出了不同温度下纯化水的电导率，见表3.表3.不同温度下纯化水的电导率标准，关于纯化水，注射用水的标准、我国药典与美国药典 欧盟药典在电导率 无机杂质控制指标。总有机碳。有机杂质控制指标、细菌内毒素，微生物等指标的限度控制方面不尽相同,见表4 对水质和药品质量存在一定影响、为控制水中各种杂质和微生物量,本标准在管网设计.管路的材质,加工，安装，维护等方面做了较多规定 表4。各国药典纯化水和注射用水标准，2，中国药典对纯化水有，微生物限度，规定。每1mL纯化水中细菌,霉菌和酵母菌总数不得超过100cfu，水系统设备 管道选材不当是造成水污染的主要原因.水系统的微生物污染还会导致纯化水中 细菌内毒素 增加、细菌内毒素又称 热原。注射后会使患者产生热原反应,严重的会危及生命,细菌内毒素耐热性强，如各种革兰氏阴性菌分离出来的热原 常规灭菌、121,灭菌30min,对它并无影响、必须加热至180 4h才能将它杀灭。因此纯化水储罐和输送管道所用材料应为无毒、耐腐蚀及经得起消毒的材料.纯化水输送管道的管材选择和管网设计是保证使用点水质的关键，在纯化水管材选择方面应考虑以下因素，1 材料的化学稳定性、纯化水是一种极好的溶剂 为了保证在输送过程中纯化水水质下降最小，必须选择化学稳定性极好的管材、也就是在所要求的纯化水中的溶出物最少,2,管道内壁的光洁度,管道内壁粗糙,即使微小的凹凸都会造成微粒的沉积和微生物的繁殖,导致微粒和细菌两项指标均不合格.3、管道及管件的接头处的平整度，接头处不平整或垫片尺寸不匹配。会产生水涡流和水滞留、造成微粒的沉积和微生物的繁殖 如果水系统使用了不适当的材料如PVC，运行后PVC中微量增塑剂会被浸出到水中。采用不锈钢时 要选用焊接良好.内壁抛光的优质不锈钢 并采用自动氩弧焊接，以保证焊接良好、内壁光滑.由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化、导致比未焊接时更易受到腐蚀、同时焊接还会使不锈钢表面粗糙,容易滞留水中的微生物从而形成生物膜、对清洗和灭菌不利.因此焊接后还必须进行钝化处理,以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层.使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力.不锈钢管道内壁光洁程度以表面粗糙度Ra来衡量.表面粗糙度为0,5μm时可视为光滑,粗糙度为0、25μm时可视为镜面程度 世界卫生组织.WHO 药品生产质量管理规范、附录3,制药用水 中规定制药用水管道如采用不锈钢,其材料级别必须为316。管道抛光后的内表面的粗糙度的算术平均值。Ra 不得超过0、8μm、美国机械工程师协会生物工程设备 ASME BPE、2014规定Ra小于或等于0，6μm.抛光可采用机械抛光或电抛光 而后者有利于改善不锈钢材料表面的抗腐蚀性，纯化水储罐的通气口是外界含尘，含菌空气侵入水系统的主要途径,因此必须安装效果确切的疏水性呼吸过滤器以防大气中的尘粒，细菌的倒灌.3,为防止纯化水在输送过程中或静止状态受到微生物的污染,纯化水的输送宜采用循环供水管道系统，并需保持一定的流速.使水流呈湍流状态 雷诺数Re，10000 以防止管壁形成微生物生物膜。生物膜是某些微生物应变的结果，它能保护微生物,一般的消毒剂很难将它杀灭 它的脱落便成了新的菌落,管路设计安装时要保持坡度 以利于放净剩水，还应避免出现使水滞留和不易清洗的部位。管道的某些部位流量过低，微生物在这些管道表面,阀门和其他区域容易形成生物膜，成为持久性的污染源，生物膜很难消除。最好是防止它的生成、4,纯化水储罐和输水系统的定期清洗是保证纯化水水质的重要手段，防止长期运行后、储罐和管道内壁产生沉积物及微生物积聚.使水质下降，纯化水储罐常用的消毒方式有臭氧消毒法和巴氏消毒法。也可使用饱和蒸汽消毒 如采用后者、则纯化水储罐必须耐压.不要使用不耐压且不宜放尽的平底储罐、5、4.3 注射用水常用于无菌药品的配料 直接接触无菌药品的包材、器具的最后淋洗以及作为灭菌注射用水的原料等、1。注射用水的制备可采用蒸馏法。反渗透法和超滤法 由于反渗透法。超滤法均存在一定的缺陷、因此蒸馏法是中国药典确认的唯一制备方式。蒸馏法以纯化水作为原料.通过蒸发,汽液分离 冷凝等过程、去除水中的化学物质,微生物及细菌内毒素，以达到现行，中华人民共和国药典，注射用水的标准,2.为保证注射用水在储存,输送的过程中不受到二次污染 对储罐 输送管道及管件的材质有特殊的要求.必须使用无毒.耐腐蚀 可消毒灭菌，内壁抛光的优质不锈钢。如316L不锈钢,或其他不污染注射用水的材料，使用不锈钢材料时、要求采用内壁抛光的不锈钢管。并采用自动氩弧焊接。以保证焊接良好，内壁光滑 由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化，导致比未焊接时更易受到腐蚀.同时焊接还会使不锈钢表面粗糙、容易滞留水中微生物形成生物膜、对清洗和灭菌不利,因此焊接后还必须进行钝化处理.以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层 使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力,注射用水储罐的通气口是外界含尘、含菌空气侵入注射用水系统的主要途径、因此、储罐的通气口必须安装0、22μm疏水性呼吸过滤器.防止微粒和微生物的侵入,3.为防止储存的注射用水受微生物污染，注射用水可采用70,以上保温循环的方式、原规范根据我国1998年版药品GMP的规定。储存方式包括80.以上保温储存和65,以上或4 以下保温循环的方式,根据使用经验,较高的储存温度也是不锈钢表面形成，红锈、的原因之一、故此次修订时。参照我国药品GMP，2010年修订，关于注射用水的条款。确定了70、以上保温循环的方式.药品生产企业可根据生产工艺要求和风险管理原则、通过验证自行确定注射用水的保存方式、为防止注射用水在输送或静止状态受到微生物污染 注射用水输送系统应采用循环供水方式.循环干管应保持一定的流速、使水流呈湍流状态 雷诺数Re 10000。以免微生物的再生和细菌内毒素的形成、原规范中规定循环主管水的流速不小于1。5m s 没有考虑到用水量的变化情况。当循环回路中有大用水量点时、如安瓿洗瓶机,使用点后的流量会降低，从而造成流速下降 比较有效的办法是控制循环系统末端的回水流速、从而保证整个循环回路中具有一定的流量.防止水流过慢,国际制药工程协会 ISPE 制药用水指南，中规定了此流速不应低于3ft，s.本标准据此提出了循环系统管道末端的回水流速不应小于1m，s。另外 注射用水系统设计及安装时要严格保持坡度.避免出现水滞留及不易清洗的盲管.要求在水系统灭菌前能将管道中的剩水放尽。确保灭菌效果，关于循环系统中不循环支管段的长度问题 目前有不同的标准。原规范中规定不大于6倍、源自，国际制药工程协会、ISPE、制药用水指南，且其支管长度从主管中心开始计算 而。美国机械工程师协会。生物加工设备。ASME、BPE,2014。中规定,L D.2、其中L为从循环主管边计算的非循环支管长度，如有阀门则到阀门密封面、D为非循环支管的长度、根据制药行业实际经验、L、D 3。同时保持循环系统水的湍流状态，可有效避免支管中水的滞留问题,因此本标准修订时采用了不循环支管长度不超过支管直径3倍的标准。且长度从循环主管壁计算至支管阀门密封面.如图1所示 图1.纯化水。注射用水使用点支管长度示意图 实际使用时.对于支管管径较小 如DN15 的使用点 由于阀门结构原因.L、D。3较难满足。此时可考虑采用零死角的U形弯和阀门组件.或加大支管管径以满足要求、