5 4，工艺用水5，4,2.纯化水可直接用于部分药品生产,也是制备注射用水的水源、1 纯化水的制备方法很多 如蒸馏法,离子交换法 反渗透法等,在确定纯化水制备工艺流程时 应根据药品生产工艺要求.结合当地的水质.供水条件，能源供应，三废处理要求、以及投资控制等因素优化选择。使纯化水质量符合现行,中华人民共和国药典 各项检查指标。由于原水中所含的氯化物.硫酸盐.硝酸盐 亚硝酸盐等无机盐会影响纯化水的电导率,所以通过对电导率的监测可反映水质的变化情况，原规范规定了电阻率必须大于0，5MΩ.cm的要求，但实际上水的电阻率随着温度的不同而变化，因此本次修订时取消了纯化水的电阻率指标、中华人民共和国药典,2015版四部通则0681、制药用水电导率测定法，给出了不同温度下纯化水的电导率.见表3、表3.不同温度下纯化水的电导率标准.关于纯化水，注射用水的标准。我国药典与美国药典.欧盟药典在电导率，无机杂质控制指标,总有机碳.有机杂质控制指标 细菌内毒素、微生物等指标的限度控制方面不尽相同、见表4。对水质和药品质量存在一定影响,为控制水中各种杂质和微生物量、本标准在管网设计,管路的材质.加工 安装。维护等方面做了较多规定.表4、各国药典纯化水和注射用水标准 2,中国药典对纯化水有，微生物限度、规定。每1mL纯化水中细菌。霉菌和酵母菌总数不得超过100cfu.水系统设备.管道选材不当是造成水污染的主要原因,水系统的微生物污染还会导致纯化水中,细菌内毒素,增加,细菌内毒素又称 热原、注射后会使患者产生热原反应 严重的会危及生命,细菌内毒素耐热性强 如各种革兰氏阴性菌分离出来的热原、常规灭菌。121 灭菌30min.对它并无影响,必须加热至180,4h才能将它杀灭。因此纯化水储罐和输送管道所用材料应为无毒.耐腐蚀及经得起消毒的材料,纯化水输送管道的管材选择和管网设计是保证使用点水质的关键.在纯化水管材选择方面应考虑以下因素、1。材料的化学稳定性。纯化水是一种极好的溶剂,为了保证在输送过程中纯化水水质下降最小，必须选择化学稳定性极好的管材 也就是在所要求的纯化水中的溶出物最少、2 管道内壁的光洁度，管道内壁粗糙。即使微小的凹凸都会造成微粒的沉积和微生物的繁殖、导致微粒和细菌两项指标均不合格,3。管道及管件的接头处的平整度、接头处不平整或垫片尺寸不匹配，会产生水涡流和水滞留.造成微粒的沉积和微生物的繁殖、如果水系统使用了不适当的材料如PVC.运行后PVC中微量增塑剂会被浸出到水中、采用不锈钢时，要选用焊接良好。内壁抛光的优质不锈钢、并采用自动氩弧焊接,以保证焊接良好.内壁光滑,由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化 导致比未焊接时更易受到腐蚀、同时焊接还会使不锈钢表面粗糙。容易滞留水中的微生物从而形成生物膜 对清洗和灭菌不利 因此焊接后还必须进行钝化处理,以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层,使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力,不锈钢管道内壁光洁程度以表面粗糙度Ra来衡量.表面粗糙度为0 5μm时可视为光滑。粗糙度为0、25μm时可视为镜面程度 世界卫生组织、WHO。药品生产质量管理规范,附录3 制药用水，中规定制药用水管道如采用不锈钢 其材料级别必须为316,管道抛光后的内表面的粗糙度的算术平均值、Ra,不得超过0,8μm,美国机械工程师协会生物工程设备，ASME，BPE、2014规定Ra小于或等于0 6μm、抛光可采用机械抛光或电抛光，而后者有利于改善不锈钢材料表面的抗腐蚀性 纯化水储罐的通气口是外界含尘。含菌空气侵入水系统的主要途径、因此必须安装效果确切的疏水性呼吸过滤器以防大气中的尘粒,细菌的倒灌.3,为防止纯化水在输送过程中或静止状态受到微生物的污染.纯化水的输送宜采用循环供水管道系统 并需保持一定的流速.使水流呈湍流状态,雷诺数Re、10000 以防止管壁形成微生物生物膜.生物膜是某些微生物应变的结果 它能保护微生物,一般的消毒剂很难将它杀灭、它的脱落便成了新的菌落、管路设计安装时要保持坡度 以利于放净剩水，还应避免出现使水滞留和不易清洗的部位。管道的某些部位流量过低，微生物在这些管道表面。阀门和其他区域容易形成生物膜,成为持久性的污染源.生物膜很难消除，最好是防止它的生成 4、纯化水储罐和输水系统的定期清洗是保证纯化水水质的重要手段,防止长期运行后，储罐和管道内壁产生沉积物及微生物积聚.使水质下降，纯化水储罐常用的消毒方式有臭氧消毒法和巴氏消毒法,也可使用饱和蒸汽消毒。如采用后者。则纯化水储罐必须耐压 不要使用不耐压且不宜放尽的平底储罐,5,4 3。注射用水常用于无菌药品的配料,直接接触无菌药品的包材.器具的最后淋洗以及作为灭菌注射用水的原料等 1 注射用水的制备可采用蒸馏法 反渗透法和超滤法，由于反渗透法 超滤法均存在一定的缺陷，因此蒸馏法是中国药典确认的唯一制备方式,蒸馏法以纯化水作为原料 通过蒸发、汽液分离.冷凝等过程、去除水中的化学物质，微生物及细菌内毒素.以达到现行,中华人民共和国药典、注射用水的标准。2,为保证注射用水在储存.输送的过程中不受到二次污染.对储罐，输送管道及管件的材质有特殊的要求，必须使用无毒.耐腐蚀 可消毒灭菌.内壁抛光的优质不锈钢.如316L不锈钢.或其他不污染注射用水的材料。使用不锈钢材料时 要求采用内壁抛光的不锈钢管,并采用自动氩弧焊接、以保证焊接良好 内壁光滑、由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化，导致比未焊接时更易受到腐蚀、同时焊接还会使不锈钢表面粗糙，容易滞留水中微生物形成生物膜。对清洗和灭菌不利。因此焊接后还必须进行钝化处理,以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层.使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力，注射用水储罐的通气口是外界含尘.含菌空气侵入注射用水系统的主要途径。因此、储罐的通气口必须安装0,22μm疏水性呼吸过滤器、防止微粒和微生物的侵入、3、为防止储存的注射用水受微生物污染。注射用水可采用70。以上保温循环的方式 原规范根据我国1998年版药品GMP的规定 储存方式包括80。以上保温储存和65.以上或4、以下保温循环的方式。根据使用经验。较高的储存温度也是不锈钢表面形成,红锈。的原因之一、故此次修订时。参照我国药品GMP,2010年修订。关于注射用水的条款 确定了70 以上保温循环的方式.药品生产企业可根据生产工艺要求和风险管理原则 通过验证自行确定注射用水的保存方式,为防止注射用水在输送或静止状态受到微生物污染、注射用水输送系统应采用循环供水方式.循环干管应保持一定的流速，使水流呈湍流状态 雷诺数Re,10000,以免微生物的再生和细菌内毒素的形成。原规范中规定循环主管水的流速不小于1、5m。s 没有考虑到用水量的变化情况 当循环回路中有大用水量点时 如安瓿洗瓶机 使用点后的流量会降低、从而造成流速下降 比较有效的办法是控制循环系统末端的回水流速.从而保证整个循环回路中具有一定的流量。防止水流过慢 国际制药工程协会.ISPE。制药用水指南.中规定了此流速不应低于3ft.s,本标准据此提出了循环系统管道末端的回水流速不应小于1m。s 另外。注射用水系统设计及安装时要严格保持坡度。避免出现水滞留及不易清洗的盲管。要求在水系统灭菌前能将管道中的剩水放尽，确保灭菌效果。关于循环系统中不循环支管段的长度问题、目前有不同的标准，原规范中规定不大于6倍、源自.国际制药工程协会 ISPE、制药用水指南、且其支管长度从主管中心开始计算 而、美国机械工程师协会,生物加工设备，ASME BPE 2014。中规定。L，D 2，其中L为从循环主管边计算的非循环支管长度。如有阀门则到阀门密封面.D为非循环支管的长度、根据制药行业实际经验,L,D、3，同时保持循环系统水的湍流状态。可有效避免支管中水的滞留问题，因此本标准修订时采用了不循环支管长度不超过支管直径3倍的标准。且长度从循环主管壁计算至支管阀门密封面,如图1所示、图1 纯化水 注射用水使用点支管长度示意图，实际使用时 对于支管管径较小。如DN15，的使用点。由于阀门结构原因。L、D。3较难满足 此时可考虑采用零死角的U形弯和阀门组件，或加大支管管径以满足要求,