5.4。工艺用水5。4、2.纯化水可直接用于部分药品生产。也是制备注射用水的水源.1.纯化水的制备方法很多,如蒸馏法 离子交换法。反渗透法等、在确定纯化水制备工艺流程时,应根据药品生产工艺要求 结合当地的水质。供水条件 能源供应 三废处理要求,以及投资控制等因素优化选择,使纯化水质量符合现行.中华人民共和国药典,各项检查指标.由于原水中所含的氯化物，硫酸盐、硝酸盐，亚硝酸盐等无机盐会影响纯化水的电导率。所以通过对电导率的监测可反映水质的变化情况、原规范规定了电阻率必须大于0。5MΩ、cm的要求，但实际上水的电阻率随着温度的不同而变化。因此本次修订时取消了纯化水的电阻率指标，中华人民共和国药典.2015版四部通则0681,制药用水电导率测定法，给出了不同温度下纯化水的电导率。见表3。表3,不同温度下纯化水的电导率标准、关于纯化水.注射用水的标准,我国药典与美国药典,欧盟药典在电导率、无机杂质控制指标.总有机碳 有机杂质控制指标。细菌内毒素、微生物等指标的限度控制方面不尽相同、见表4，对水质和药品质量存在一定影响、为控制水中各种杂质和微生物量,本标准在管网设计，管路的材质.加工，安装 维护等方面做了较多规定 表4、各国药典纯化水和注射用水标准.2，中国药典对纯化水有，微生物限度，规定，每1mL纯化水中细菌 霉菌和酵母菌总数不得超过100cfu、水系统设备.管道选材不当是造成水污染的主要原因 水系统的微生物污染还会导致纯化水中,细菌内毒素 增加.细菌内毒素又称 热原.注射后会使患者产生热原反应 严重的会危及生命。细菌内毒素耐热性强，如各种革兰氏阴性菌分离出来的热原.常规灭菌,121、灭菌30min、对它并无影响、必须加热至180,4h才能将它杀灭，因此纯化水储罐和输送管道所用材料应为无毒 耐腐蚀及经得起消毒的材料 纯化水输送管道的管材选择和管网设计是保证使用点水质的关键 在纯化水管材选择方面应考虑以下因素。1 材料的化学稳定性、纯化水是一种极好的溶剂。为了保证在输送过程中纯化水水质下降最小。必须选择化学稳定性极好的管材，也就是在所要求的纯化水中的溶出物最少，2、管道内壁的光洁度.管道内壁粗糙。即使微小的凹凸都会造成微粒的沉积和微生物的繁殖。导致微粒和细菌两项指标均不合格.3。管道及管件的接头处的平整度,接头处不平整或垫片尺寸不匹配 会产生水涡流和水滞留,造成微粒的沉积和微生物的繁殖,如果水系统使用了不适当的材料如PVC、运行后PVC中微量增塑剂会被浸出到水中。采用不锈钢时，要选用焊接良好,内壁抛光的优质不锈钢。并采用自动氩弧焊接,以保证焊接良好,内壁光滑 由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化、导致比未焊接时更易受到腐蚀。同时焊接还会使不锈钢表面粗糙,容易滞留水中的微生物从而形成生物膜、对清洗和灭菌不利。因此焊接后还必须进行钝化处理 以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层，使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力.不锈钢管道内壁光洁程度以表面粗糙度Ra来衡量 表面粗糙度为0，5μm时可视为光滑、粗糙度为0,25μm时可视为镜面程度 世界卫生组织、WHO,药品生产质量管理规范，附录3、制药用水。中规定制药用水管道如采用不锈钢 其材料级别必须为316。管道抛光后的内表面的粗糙度的算术平均值 Ra 不得超过0.8μm、美国机械工程师协会生物工程设备.ASME,BPE、2014规定Ra小于或等于0、6μm，抛光可采用机械抛光或电抛光、而后者有利于改善不锈钢材料表面的抗腐蚀性,纯化水储罐的通气口是外界含尘 含菌空气侵入水系统的主要途径.因此必须安装效果确切的疏水性呼吸过滤器以防大气中的尘粒。细菌的倒灌，3。为防止纯化水在输送过程中或静止状态受到微生物的污染，纯化水的输送宜采用循环供水管道系统,并需保持一定的流速。使水流呈湍流状态，雷诺数Re、10000,以防止管壁形成微生物生物膜。生物膜是某些微生物应变的结果、它能保护微生物。一般的消毒剂很难将它杀灭 它的脱落便成了新的菌落,管路设计安装时要保持坡度 以利于放净剩水。还应避免出现使水滞留和不易清洗的部位 管道的某些部位流量过低。微生物在这些管道表面 阀门和其他区域容易形成生物膜,成为持久性的污染源、生物膜很难消除,最好是防止它的生成 4.纯化水储罐和输水系统的定期清洗是保证纯化水水质的重要手段。防止长期运行后。储罐和管道内壁产生沉积物及微生物积聚。使水质下降,纯化水储罐常用的消毒方式有臭氧消毒法和巴氏消毒法、也可使用饱和蒸汽消毒,如采用后者,则纯化水储罐必须耐压，不要使用不耐压且不宜放尽的平底储罐、5，4、3。注射用水常用于无菌药品的配料、直接接触无菌药品的包材,器具的最后淋洗以及作为灭菌注射用水的原料等、1,注射用水的制备可采用蒸馏法.反渗透法和超滤法.由于反渗透法、超滤法均存在一定的缺陷.因此蒸馏法是中国药典确认的唯一制备方式 蒸馏法以纯化水作为原料.通过蒸发.汽液分离 冷凝等过程 去除水中的化学物质，微生物及细菌内毒素.以达到现行.中华人民共和国药典。注射用水的标准 2、为保证注射用水在储存。输送的过程中不受到二次污染.对储罐.输送管道及管件的材质有特殊的要求,必须使用无毒、耐腐蚀,可消毒灭菌。内壁抛光的优质不锈钢,如316L不锈钢 或其他不污染注射用水的材料。使用不锈钢材料时，要求采用内壁抛光的不锈钢管，并采用自动氩弧焊接.以保证焊接良好，内壁光滑、由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化，导致比未焊接时更易受到腐蚀 同时焊接还会使不锈钢表面粗糙.容易滞留水中微生物形成生物膜 对清洗和灭菌不利，因此焊接后还必须进行钝化处理。以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层。使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力。注射用水储罐的通气口是外界含尘、含菌空气侵入注射用水系统的主要途径、因此.储罐的通气口必须安装0。22μm疏水性呼吸过滤器。防止微粒和微生物的侵入。3.为防止储存的注射用水受微生物污染.注射用水可采用70,以上保温循环的方式 原规范根据我国1998年版药品GMP的规定、储存方式包括80，以上保温储存和65.以上或4。以下保温循环的方式 根据使用经验,较高的储存温度也是不锈钢表面形成 红锈，的原因之一.故此次修订时 参照我国药品GMP，2010年修订.关于注射用水的条款,确定了70,以上保温循环的方式.药品生产企业可根据生产工艺要求和风险管理原则,通过验证自行确定注射用水的保存方式 为防止注射用水在输送或静止状态受到微生物污染.注射用水输送系统应采用循环供水方式 循环干管应保持一定的流速，使水流呈湍流状态，雷诺数Re.10000 以免微生物的再生和细菌内毒素的形成。原规范中规定循环主管水的流速不小于1 5m，s,没有考虑到用水量的变化情况、当循环回路中有大用水量点时 如安瓿洗瓶机、使用点后的流量会降低。从而造成流速下降、比较有效的办法是控制循环系统末端的回水流速。从而保证整个循环回路中具有一定的流量，防止水流过慢 国际制药工程协会 ISPE,制药用水指南。中规定了此流速不应低于3ft s，本标准据此提出了循环系统管道末端的回水流速不应小于1m s,另外、注射用水系统设计及安装时要严格保持坡度。避免出现水滞留及不易清洗的盲管 要求在水系统灭菌前能将管道中的剩水放尽,确保灭菌效果.关于循环系统中不循环支管段的长度问题.目前有不同的标准、原规范中规定不大于6倍,源自。国际制药工程协会 ISPE.制药用水指南、且其支管长度从主管中心开始计算.而,美国机械工程师协会.生物加工设备，ASME。BPE.2014 中规定。L，D 2、其中L为从循环主管边计算的非循环支管长度、如有阀门则到阀门密封面。D为非循环支管的长度、根据制药行业实际经验。L、D,3、同时保持循环系统水的湍流状态、可有效避免支管中水的滞留问题.因此本标准修订时采用了不循环支管长度不超过支管直径3倍的标准，且长度从循环主管壁计算至支管阀门密封面，如图1所示、图1、纯化水。注射用水使用点支管长度示意图、实际使用时 对于支管管径较小.如DN15 的使用点、由于阀门结构原因，L。D,3较难满足，此时可考虑采用零死角的U形弯和阀门组件 或加大支管管径以满足要求、