5，4,工艺用水5。4，2,纯化水可直接用于部分药品生产,也是制备注射用水的水源.1、纯化水的制备方法很多。如蒸馏法、离子交换法.反渗透法等,在确定纯化水制备工艺流程时 应根据药品生产工艺要求、结合当地的水质，供水条件 能源供应 三废处理要求。以及投资控制等因素优化选择.使纯化水质量符合现行、中华人民共和国药典 各项检查指标、由于原水中所含的氯化物 硫酸盐,硝酸盐 亚硝酸盐等无机盐会影响纯化水的电导率,所以通过对电导率的监测可反映水质的变化情况 原规范规定了电阻率必须大于0.5MΩ.cm的要求，但实际上水的电阻率随着温度的不同而变化，因此本次修订时取消了纯化水的电阻率指标.中华人民共和国药典、2015版四部通则0681 制药用水电导率测定法。给出了不同温度下纯化水的电导率，见表3、表3、不同温度下纯化水的电导率标准,关于纯化水,注射用水的标准 我国药典与美国药典,欧盟药典在电导率。无机杂质控制指标.总有机碳.有机杂质控制指标、细菌内毒素,微生物等指标的限度控制方面不尽相同.见表4，对水质和药品质量存在一定影响、为控制水中各种杂质和微生物量、本标准在管网设计.管路的材质.加工 安装 维护等方面做了较多规定.表4,各国药典纯化水和注射用水标准。2.中国药典对纯化水有 微生物限度。规定 每1mL纯化水中细菌,霉菌和酵母菌总数不得超过100cfu 水系统设备。管道选材不当是造成水污染的主要原因,水系统的微生物污染还会导致纯化水中，细菌内毒素 增加，细菌内毒素又称,热原,注射后会使患者产生热原反应,严重的会危及生命。细菌内毒素耐热性强.如各种革兰氏阴性菌分离出来的热原 常规灭菌 121.灭菌30min，对它并无影响，必须加热至180。4h才能将它杀灭,因此纯化水储罐和输送管道所用材料应为无毒，耐腐蚀及经得起消毒的材料。纯化水输送管道的管材选择和管网设计是保证使用点水质的关键、在纯化水管材选择方面应考虑以下因素、1、材料的化学稳定性,纯化水是一种极好的溶剂、为了保证在输送过程中纯化水水质下降最小 必须选择化学稳定性极好的管材、也就是在所要求的纯化水中的溶出物最少。2.管道内壁的光洁度。管道内壁粗糙,即使微小的凹凸都会造成微粒的沉积和微生物的繁殖 导致微粒和细菌两项指标均不合格 3 管道及管件的接头处的平整度，接头处不平整或垫片尺寸不匹配。会产生水涡流和水滞留.造成微粒的沉积和微生物的繁殖，如果水系统使用了不适当的材料如PVC,运行后PVC中微量增塑剂会被浸出到水中,采用不锈钢时，要选用焊接良好、内壁抛光的优质不锈钢.并采用自动氩弧焊接，以保证焊接良好,内壁光滑,由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化,导致比未焊接时更易受到腐蚀 同时焊接还会使不锈钢表面粗糙、容易滞留水中的微生物从而形成生物膜 对清洗和灭菌不利。因此焊接后还必须进行钝化处理、以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层 使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力、不锈钢管道内壁光洁程度以表面粗糙度Ra来衡量，表面粗糙度为0。5μm时可视为光滑.粗糙度为0,25μm时可视为镜面程度.世界卫生组织,WHO.药品生产质量管理规范、附录3.制药用水、中规定制药用水管道如采用不锈钢,其材料级别必须为316.管道抛光后的内表面的粗糙度的算术平均值 Ra 不得超过0。8μm,美国机械工程师协会生物工程设备、ASME BPE,2014规定Ra小于或等于0。6μm 抛光可采用机械抛光或电抛光,而后者有利于改善不锈钢材料表面的抗腐蚀性,纯化水储罐的通气口是外界含尘，含菌空气侵入水系统的主要途径 因此必须安装效果确切的疏水性呼吸过滤器以防大气中的尘粒、细菌的倒灌 3、为防止纯化水在输送过程中或静止状态受到微生物的污染.纯化水的输送宜采用循环供水管道系统.并需保持一定的流速,使水流呈湍流状态。雷诺数Re,10000。以防止管壁形成微生物生物膜.生物膜是某些微生物应变的结果。它能保护微生物.一般的消毒剂很难将它杀灭.它的脱落便成了新的菌落、管路设计安装时要保持坡度,以利于放净剩水，还应避免出现使水滞留和不易清洗的部位.管道的某些部位流量过低,微生物在这些管道表面 阀门和其他区域容易形成生物膜。成为持久性的污染源，生物膜很难消除,最好是防止它的生成,4、纯化水储罐和输水系统的定期清洗是保证纯化水水质的重要手段.防止长期运行后,储罐和管道内壁产生沉积物及微生物积聚，使水质下降、纯化水储罐常用的消毒方式有臭氧消毒法和巴氏消毒法.也可使用饱和蒸汽消毒 如采用后者。则纯化水储罐必须耐压,不要使用不耐压且不宜放尽的平底储罐。5,4 3,注射用水常用于无菌药品的配料 直接接触无菌药品的包材。器具的最后淋洗以及作为灭菌注射用水的原料等 1、注射用水的制备可采用蒸馏法 反渗透法和超滤法.由于反渗透法.超滤法均存在一定的缺陷，因此蒸馏法是中国药典确认的唯一制备方式,蒸馏法以纯化水作为原料，通过蒸发。汽液分离,冷凝等过程,去除水中的化学物质、微生物及细菌内毒素。以达到现行 中华人民共和国药典,注射用水的标准,2.为保证注射用水在储存.输送的过程中不受到二次污染 对储罐 输送管道及管件的材质有特殊的要求 必须使用无毒，耐腐蚀.可消毒灭菌.内壁抛光的优质不锈钢，如316L不锈钢，或其他不污染注射用水的材料，使用不锈钢材料时,要求采用内壁抛光的不锈钢管，并采用自动氩弧焊接.以保证焊接良好 内壁光滑 由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化.导致比未焊接时更易受到腐蚀。同时焊接还会使不锈钢表面粗糙,容易滞留水中微生物形成生物膜,对清洗和灭菌不利，因此焊接后还必须进行钝化处理、以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层，使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力、注射用水储罐的通气口是外界含尘、含菌空气侵入注射用水系统的主要途径。因此 储罐的通气口必须安装0，22μm疏水性呼吸过滤器.防止微粒和微生物的侵入 3.为防止储存的注射用水受微生物污染。注射用水可采用70,以上保温循环的方式。原规范根据我国1998年版药品GMP的规定，储存方式包括80。以上保温储存和65,以上或4 以下保温循环的方式，根据使用经验，较高的储存温度也是不锈钢表面形成。红锈，的原因之一。故此次修订时。参照我国药品GMP 2010年修订 关于注射用水的条款,确定了70、以上保温循环的方式。药品生产企业可根据生产工艺要求和风险管理原则,通过验证自行确定注射用水的保存方式,为防止注射用水在输送或静止状态受到微生物污染 注射用水输送系统应采用循环供水方式 循环干管应保持一定的流速,使水流呈湍流状态、雷诺数Re、10000,以免微生物的再生和细菌内毒素的形成。原规范中规定循环主管水的流速不小于1。5m.s.没有考虑到用水量的变化情况。当循环回路中有大用水量点时 如安瓿洗瓶机，使用点后的流量会降低、从而造成流速下降,比较有效的办法是控制循环系统末端的回水流速,从而保证整个循环回路中具有一定的流量。防止水流过慢,国际制药工程协会.ISPE、制药用水指南.中规定了此流速不应低于3ft s.本标准据此提出了循环系统管道末端的回水流速不应小于1m s,另外.注射用水系统设计及安装时要严格保持坡度。避免出现水滞留及不易清洗的盲管、要求在水系统灭菌前能将管道中的剩水放尽 确保灭菌效果,关于循环系统中不循环支管段的长度问题。目前有不同的标准,原规范中规定不大于6倍.源自、国际制药工程协会、ISPE，制药用水指南,且其支管长度从主管中心开始计算，而、美国机械工程师协会,生物加工设备 ASME、BPE、2014 中规定 L，D、2，其中L为从循环主管边计算的非循环支管长度 如有阀门则到阀门密封面 D为非循环支管的长度 根据制药行业实际经验.L.D。3.同时保持循环系统水的湍流状态,可有效避免支管中水的滞留问题。因此本标准修订时采用了不循环支管长度不超过支管直径3倍的标准,且长度从循环主管壁计算至支管阀门密封面、如图1所示。图1 纯化水，注射用水使用点支管长度示意图，实际使用时.对于支管管径较小，如DN15,的使用点，由于阀门结构原因.L,D、3较难满足,此时可考虑采用零死角的U形弯和阀门组件、或加大支管管径以满足要求，