5，4。工艺用水5。4。2、纯化水可直接用于部分药品生产.也是制备注射用水的水源。1,纯化水的制备方法很多.如蒸馏法 离子交换法。反渗透法等 在确定纯化水制备工艺流程时，应根据药品生产工艺要求，结合当地的水质，供水条件 能源供应 三废处理要求 以及投资控制等因素优化选择。使纯化水质量符合现行、中华人民共和国药典,各项检查指标，由于原水中所含的氯化物 硫酸盐。硝酸盐。亚硝酸盐等无机盐会影响纯化水的电导率、所以通过对电导率的监测可反映水质的变化情况,原规范规定了电阻率必须大于0，5MΩ.cm的要求.但实际上水的电阻率随着温度的不同而变化、因此本次修订时取消了纯化水的电阻率指标.中华人民共和国药典,2015版四部通则0681、制药用水电导率测定法,给出了不同温度下纯化水的电导率,见表3，表3，不同温度下纯化水的电导率标准。关于纯化水 注射用水的标准 我国药典与美国药典,欧盟药典在电导率 无机杂质控制指标。总有机碳、有机杂质控制指标。细菌内毒素、微生物等指标的限度控制方面不尽相同，见表4,对水质和药品质量存在一定影响.为控制水中各种杂质和微生物量,本标准在管网设计 管路的材质,加工.安装、维护等方面做了较多规定 表4，各国药典纯化水和注射用水标准 2,中国药典对纯化水有 微生物限度，规定、每1mL纯化水中细菌，霉菌和酵母菌总数不得超过100cfu,水系统设备。管道选材不当是造成水污染的主要原因、水系统的微生物污染还会导致纯化水中 细菌内毒素.增加。细菌内毒素又称，热原.注射后会使患者产生热原反应.严重的会危及生命.细菌内毒素耐热性强。如各种革兰氏阴性菌分离出来的热原 常规灭菌,121.灭菌30min、对它并无影响.必须加热至180 4h才能将它杀灭,因此纯化水储罐和输送管道所用材料应为无毒、耐腐蚀及经得起消毒的材料，纯化水输送管道的管材选择和管网设计是保证使用点水质的关键,在纯化水管材选择方面应考虑以下因素，1、材料的化学稳定性，纯化水是一种极好的溶剂.为了保证在输送过程中纯化水水质下降最小,必须选择化学稳定性极好的管材。也就是在所要求的纯化水中的溶出物最少、2，管道内壁的光洁度。管道内壁粗糙。即使微小的凹凸都会造成微粒的沉积和微生物的繁殖.导致微粒和细菌两项指标均不合格,3.管道及管件的接头处的平整度 接头处不平整或垫片尺寸不匹配,会产生水涡流和水滞留,造成微粒的沉积和微生物的繁殖。如果水系统使用了不适当的材料如PVC。运行后PVC中微量增塑剂会被浸出到水中。采用不锈钢时、要选用焊接良好 内壁抛光的优质不锈钢.并采用自动氩弧焊接，以保证焊接良好、内壁光滑.由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化.导致比未焊接时更易受到腐蚀，同时焊接还会使不锈钢表面粗糙.容易滞留水中的微生物从而形成生物膜，对清洗和灭菌不利。因此焊接后还必须进行钝化处理 以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层、使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力，不锈钢管道内壁光洁程度以表面粗糙度Ra来衡量，表面粗糙度为0.5μm时可视为光滑，粗糙度为0。25μm时可视为镜面程度，世界卫生组织，WHO,药品生产质量管理规范.附录3。制药用水。中规定制药用水管道如采用不锈钢，其材料级别必须为316、管道抛光后的内表面的粗糙度的算术平均值、Ra.不得超过0、8μm、美国机械工程师协会生物工程设备.ASME.BPE、2014规定Ra小于或等于0.6μm、抛光可采用机械抛光或电抛光。而后者有利于改善不锈钢材料表面的抗腐蚀性 纯化水储罐的通气口是外界含尘，含菌空气侵入水系统的主要途径、因此必须安装效果确切的疏水性呼吸过滤器以防大气中的尘粒 细菌的倒灌.3 为防止纯化水在输送过程中或静止状态受到微生物的污染,纯化水的输送宜采用循环供水管道系统 并需保持一定的流速,使水流呈湍流状态，雷诺数Re、10000、以防止管壁形成微生物生物膜,生物膜是某些微生物应变的结果，它能保护微生物.一般的消毒剂很难将它杀灭、它的脱落便成了新的菌落 管路设计安装时要保持坡度 以利于放净剩水,还应避免出现使水滞留和不易清洗的部位,管道的某些部位流量过低.微生物在这些管道表面，阀门和其他区域容易形成生物膜 成为持久性的污染源 生物膜很难消除、最好是防止它的生成 4.纯化水储罐和输水系统的定期清洗是保证纯化水水质的重要手段 防止长期运行后 储罐和管道内壁产生沉积物及微生物积聚.使水质下降,纯化水储罐常用的消毒方式有臭氧消毒法和巴氏消毒法。也可使用饱和蒸汽消毒、如采用后者,则纯化水储罐必须耐压、不要使用不耐压且不宜放尽的平底储罐,5，4.3、注射用水常用于无菌药品的配料。直接接触无菌药品的包材.器具的最后淋洗以及作为灭菌注射用水的原料等。1,注射用水的制备可采用蒸馏法 反渗透法和超滤法 由于反渗透法,超滤法均存在一定的缺陷，因此蒸馏法是中国药典确认的唯一制备方式，蒸馏法以纯化水作为原料。通过蒸发、汽液分离、冷凝等过程 去除水中的化学物质，微生物及细菌内毒素.以达到现行.中华人民共和国药典，注射用水的标准，2 为保证注射用水在储存,输送的过程中不受到二次污染、对储罐。输送管道及管件的材质有特殊的要求。必须使用无毒,耐腐蚀.可消毒灭菌。内壁抛光的优质不锈钢.如316L不锈钢 或其他不污染注射用水的材料 使用不锈钢材料时.要求采用内壁抛光的不锈钢管，并采用自动氩弧焊接，以保证焊接良好。内壁光滑,由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化 导致比未焊接时更易受到腐蚀.同时焊接还会使不锈钢表面粗糙，容易滞留水中微生物形成生物膜。对清洗和灭菌不利 因此焊接后还必须进行钝化处理 以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层.使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力，注射用水储罐的通气口是外界含尘。含菌空气侵入注射用水系统的主要途径、因此。储罐的通气口必须安装0 22μm疏水性呼吸过滤器。防止微粒和微生物的侵入、3,为防止储存的注射用水受微生物污染.注射用水可采用70。以上保温循环的方式、原规范根据我国1998年版药品GMP的规定，储存方式包括80，以上保温储存和65,以上或4,以下保温循环的方式。根据使用经验。较高的储存温度也是不锈钢表面形成.红锈、的原因之一，故此次修订时。参照我国药品GMP.2010年修订、关于注射用水的条款、确定了70。以上保温循环的方式，药品生产企业可根据生产工艺要求和风险管理原则、通过验证自行确定注射用水的保存方式.为防止注射用水在输送或静止状态受到微生物污染 注射用水输送系统应采用循环供水方式。循环干管应保持一定的流速。使水流呈湍流状态，雷诺数Re,10000，以免微生物的再生和细菌内毒素的形成。原规范中规定循环主管水的流速不小于1 5m.s 没有考虑到用水量的变化情况、当循环回路中有大用水量点时,如安瓿洗瓶机、使用点后的流量会降低 从而造成流速下降，比较有效的办法是控制循环系统末端的回水流速，从而保证整个循环回路中具有一定的流量、防止水流过慢 国际制药工程协会、ISPE,制药用水指南、中规定了此流速不应低于3ft。s。本标准据此提出了循环系统管道末端的回水流速不应小于1m.s。另外.注射用水系统设计及安装时要严格保持坡度，避免出现水滞留及不易清洗的盲管 要求在水系统灭菌前能将管道中的剩水放尽.确保灭菌效果 关于循环系统中不循环支管段的长度问题 目前有不同的标准，原规范中规定不大于6倍.源自。国际制药工程协会,ISPE，制药用水指南,且其支管长度从主管中心开始计算。而，美国机械工程师协会,生物加工设备、ASME,BPE、2014。中规定 L、D.2，其中L为从循环主管边计算的非循环支管长度,如有阀门则到阀门密封面，D为非循环支管的长度,根据制药行业实际经验，L.D.3、同时保持循环系统水的湍流状态、可有效避免支管中水的滞留问题,因此本标准修订时采用了不循环支管长度不超过支管直径3倍的标准.且长度从循环主管壁计算至支管阀门密封面,如图1所示，图1 纯化水，注射用水使用点支管长度示意图。实际使用时.对于支管管径较小,如DN15。的使用点，由于阀门结构原因.L、D,3较难满足。此时可考虑采用零死角的U形弯和阀门组件，或加大支管管径以满足要求，