5。4。工艺用水5,4.2。纯化水可直接用于部分药品生产。也是制备注射用水的水源，1，纯化水的制备方法很多。如蒸馏法，离子交换法。反渗透法等。在确定纯化水制备工艺流程时。应根据药品生产工艺要求,结合当地的水质 供水条件、能源供应、三废处理要求、以及投资控制等因素优化选择.使纯化水质量符合现行.中华人民共和国药典,各项检查指标，由于原水中所含的氯化物,硫酸盐、硝酸盐，亚硝酸盐等无机盐会影响纯化水的电导率、所以通过对电导率的监测可反映水质的变化情况，原规范规定了电阻率必须大于0。5MΩ、cm的要求,但实际上水的电阻率随着温度的不同而变化。因此本次修订时取消了纯化水的电阻率指标,中华人民共和国药典、2015版四部通则0681。制药用水电导率测定法、给出了不同温度下纯化水的电导率。见表3，表3，不同温度下纯化水的电导率标准。关于纯化水、注射用水的标准。我国药典与美国药典.欧盟药典在电导率.无机杂质控制指标、总有机碳.有机杂质控制指标。细菌内毒素，微生物等指标的限度控制方面不尽相同 见表4，对水质和药品质量存在一定影响、为控制水中各种杂质和微生物量、本标准在管网设计,管路的材质、加工 安装，维护等方面做了较多规定 表4。各国药典纯化水和注射用水标准，2,中国药典对纯化水有.微生物限度、规定。每1mL纯化水中细菌.霉菌和酵母菌总数不得超过100cfu。水系统设备,管道选材不当是造成水污染的主要原因,水系统的微生物污染还会导致纯化水中.细菌内毒素,增加。细菌内毒素又称、热原，注射后会使患者产生热原反应。严重的会危及生命，细菌内毒素耐热性强 如各种革兰氏阴性菌分离出来的热原，常规灭菌.121、灭菌30min。对它并无影响,必须加热至180,4h才能将它杀灭。因此纯化水储罐和输送管道所用材料应为无毒，耐腐蚀及经得起消毒的材料、纯化水输送管道的管材选择和管网设计是保证使用点水质的关键 在纯化水管材选择方面应考虑以下因素。1,材料的化学稳定性，纯化水是一种极好的溶剂、为了保证在输送过程中纯化水水质下降最小 必须选择化学稳定性极好的管材 也就是在所要求的纯化水中的溶出物最少,2,管道内壁的光洁度。管道内壁粗糙、即使微小的凹凸都会造成微粒的沉积和微生物的繁殖 导致微粒和细菌两项指标均不合格 3 管道及管件的接头处的平整度，接头处不平整或垫片尺寸不匹配、会产生水涡流和水滞留，造成微粒的沉积和微生物的繁殖、如果水系统使用了不适当的材料如PVC，运行后PVC中微量增塑剂会被浸出到水中、采用不锈钢时、要选用焊接良好，内壁抛光的优质不锈钢，并采用自动氩弧焊接、以保证焊接良好、内壁光滑.由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化、导致比未焊接时更易受到腐蚀,同时焊接还会使不锈钢表面粗糙 容易滞留水中的微生物从而形成生物膜。对清洗和灭菌不利,因此焊接后还必须进行钝化处理。以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层，使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力.不锈钢管道内壁光洁程度以表面粗糙度Ra来衡量、表面粗糙度为0,5μm时可视为光滑 粗糙度为0、25μm时可视为镜面程度、世界卫生组织,WHO。药品生产质量管理规范、附录3。制药用水,中规定制药用水管道如采用不锈钢.其材料级别必须为316,管道抛光后的内表面的粗糙度的算术平均值.Ra、不得超过0，8μm.美国机械工程师协会生物工程设备.ASME，BPE 2014规定Ra小于或等于0、6μm 抛光可采用机械抛光或电抛光，而后者有利于改善不锈钢材料表面的抗腐蚀性、纯化水储罐的通气口是外界含尘，含菌空气侵入水系统的主要途径、因此必须安装效果确切的疏水性呼吸过滤器以防大气中的尘粒。细菌的倒灌,3、为防止纯化水在输送过程中或静止状态受到微生物的污染,纯化水的输送宜采用循环供水管道系统、并需保持一定的流速。使水流呈湍流状态.雷诺数Re.10000。以防止管壁形成微生物生物膜,生物膜是某些微生物应变的结果。它能保护微生物、一般的消毒剂很难将它杀灭、它的脱落便成了新的菌落 管路设计安装时要保持坡度。以利于放净剩水.还应避免出现使水滞留和不易清洗的部位,管道的某些部位流量过低。微生物在这些管道表面，阀门和其他区域容易形成生物膜。成为持久性的污染源.生物膜很难消除,最好是防止它的生成 4、纯化水储罐和输水系统的定期清洗是保证纯化水水质的重要手段，防止长期运行后、储罐和管道内壁产生沉积物及微生物积聚、使水质下降，纯化水储罐常用的消毒方式有臭氧消毒法和巴氏消毒法.也可使用饱和蒸汽消毒.如采用后者。则纯化水储罐必须耐压。不要使用不耐压且不宜放尽的平底储罐.5,4.3 注射用水常用于无菌药品的配料，直接接触无菌药品的包材.器具的最后淋洗以及作为灭菌注射用水的原料等.1、注射用水的制备可采用蒸馏法,反渗透法和超滤法.由于反渗透法。超滤法均存在一定的缺陷.因此蒸馏法是中国药典确认的唯一制备方式,蒸馏法以纯化水作为原料、通过蒸发 汽液分离，冷凝等过程.去除水中的化学物质,微生物及细菌内毒素、以达到现行。中华人民共和国药典，注射用水的标准。2,为保证注射用水在储存,输送的过程中不受到二次污染,对储罐,输送管道及管件的材质有特殊的要求.必须使用无毒,耐腐蚀.可消毒灭菌,内壁抛光的优质不锈钢 如316L不锈钢.或其他不污染注射用水的材料、使用不锈钢材料时,要求采用内壁抛光的不锈钢管。并采用自动氩弧焊接.以保证焊接良好。内壁光滑。由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化,导致比未焊接时更易受到腐蚀，同时焊接还会使不锈钢表面粗糙.容易滞留水中微生物形成生物膜.对清洗和灭菌不利,因此焊接后还必须进行钝化处理,以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层、使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力，注射用水储罐的通气口是外界含尘.含菌空气侵入注射用水系统的主要途径.因此 储罐的通气口必须安装0。22μm疏水性呼吸过滤器 防止微粒和微生物的侵入，3、为防止储存的注射用水受微生物污染,注射用水可采用70、以上保温循环的方式，原规范根据我国1998年版药品GMP的规定,储存方式包括80，以上保温储存和65 以上或4，以下保温循环的方式 根据使用经验，较高的储存温度也是不锈钢表面形成。红锈 的原因之一、故此次修订时.参照我国药品GMP 2010年修订,关于注射用水的条款.确定了70。以上保温循环的方式,药品生产企业可根据生产工艺要求和风险管理原则。通过验证自行确定注射用水的保存方式,为防止注射用水在输送或静止状态受到微生物污染，注射用水输送系统应采用循环供水方式.循环干管应保持一定的流速、使水流呈湍流状态,雷诺数Re 10000。以免微生物的再生和细菌内毒素的形成、原规范中规定循环主管水的流速不小于1，5m,s。没有考虑到用水量的变化情况。当循环回路中有大用水量点时。如安瓿洗瓶机，使用点后的流量会降低、从而造成流速下降、比较有效的办法是控制循环系统末端的回水流速。从而保证整个循环回路中具有一定的流量、防止水流过慢.国际制药工程协会、ISPE，制药用水指南、中规定了此流速不应低于3ft，s。本标准据此提出了循环系统管道末端的回水流速不应小于1m，s,另外，注射用水系统设计及安装时要严格保持坡度。避免出现水滞留及不易清洗的盲管，要求在水系统灭菌前能将管道中的剩水放尽.确保灭菌效果 关于循环系统中不循环支管段的长度问题、目前有不同的标准。原规范中规定不大于6倍、源自，国际制药工程协会，ISPE，制药用水指南,且其支管长度从主管中心开始计算。而,美国机械工程师协会。生物加工设备,ASME BPE 2014。中规定 L、D。2、其中L为从循环主管边计算的非循环支管长度,如有阀门则到阀门密封面、D为非循环支管的长度 根据制药行业实际经验.L。D、3。同时保持循环系统水的湍流状态 可有效避免支管中水的滞留问题，因此本标准修订时采用了不循环支管长度不超过支管直径3倍的标准，且长度从循环主管壁计算至支管阀门密封面 如图1所示.图1,纯化水。注射用水使用点支管长度示意图 实际使用时。对于支管管径较小.如DN15,的使用点.由于阀门结构原因 L，D。3较难满足。此时可考虑采用零死角的U形弯和阀门组件.或加大支管管径以满足要求，