5。4。工艺用水5.4、2,纯化水可直接用于部分药品生产、也是制备注射用水的水源,1 纯化水的制备方法很多 如蒸馏法，离子交换法、反渗透法等，在确定纯化水制备工艺流程时，应根据药品生产工艺要求，结合当地的水质 供水条件.能源供应.三废处理要求,以及投资控制等因素优化选择，使纯化水质量符合现行、中华人民共和国药典，各项检查指标 由于原水中所含的氯化物,硫酸盐，硝酸盐，亚硝酸盐等无机盐会影响纯化水的电导率 所以通过对电导率的监测可反映水质的变化情况,原规范规定了电阻率必须大于0，5MΩ,cm的要求。但实际上水的电阻率随着温度的不同而变化、因此本次修订时取消了纯化水的电阻率指标 中华人民共和国药典,2015版四部通则0681.制药用水电导率测定法 给出了不同温度下纯化水的电导率、见表3，表3、不同温度下纯化水的电导率标准 关于纯化水,注射用水的标准,我国药典与美国药典 欧盟药典在电导率.无机杂质控制指标,总有机碳，有机杂质控制指标、细菌内毒素、微生物等指标的限度控制方面不尽相同 见表4 对水质和药品质量存在一定影响,为控制水中各种杂质和微生物量 本标准在管网设计、管路的材质,加工,安装.维护等方面做了较多规定。表4。各国药典纯化水和注射用水标准。2。中国药典对纯化水有,微生物限度.规定、每1mL纯化水中细菌 霉菌和酵母菌总数不得超过100cfu.水系统设备.管道选材不当是造成水污染的主要原因、水系统的微生物污染还会导致纯化水中。细菌内毒素 增加.细菌内毒素又称,热原。注射后会使患者产生热原反应 严重的会危及生命,细菌内毒素耐热性强，如各种革兰氏阴性菌分离出来的热原、常规灭菌.121，灭菌30min 对它并无影响,必须加热至180、4h才能将它杀灭。因此纯化水储罐和输送管道所用材料应为无毒。耐腐蚀及经得起消毒的材料，纯化水输送管道的管材选择和管网设计是保证使用点水质的关键,在纯化水管材选择方面应考虑以下因素，1 材料的化学稳定性 纯化水是一种极好的溶剂 为了保证在输送过程中纯化水水质下降最小 必须选择化学稳定性极好的管材.也就是在所要求的纯化水中的溶出物最少，2。管道内壁的光洁度.管道内壁粗糙、即使微小的凹凸都会造成微粒的沉积和微生物的繁殖，导致微粒和细菌两项指标均不合格，3,管道及管件的接头处的平整度 接头处不平整或垫片尺寸不匹配，会产生水涡流和水滞留.造成微粒的沉积和微生物的繁殖，如果水系统使用了不适当的材料如PVC 运行后PVC中微量增塑剂会被浸出到水中，采用不锈钢时、要选用焊接良好、内壁抛光的优质不锈钢,并采用自动氩弧焊接.以保证焊接良好、内壁光滑，由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化 导致比未焊接时更易受到腐蚀 同时焊接还会使不锈钢表面粗糙。容易滞留水中的微生物从而形成生物膜,对清洗和灭菌不利.因此焊接后还必须进行钝化处理 以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层，使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力。不锈钢管道内壁光洁程度以表面粗糙度Ra来衡量 表面粗糙度为0。5μm时可视为光滑、粗糙度为0、25μm时可视为镜面程度，世界卫生组织 WHO 药品生产质量管理规范、附录3 制药用水，中规定制药用水管道如采用不锈钢。其材料级别必须为316 管道抛光后的内表面的粗糙度的算术平均值，Ra.不得超过0.8μm.美国机械工程师协会生物工程设备，ASME。BPE，2014规定Ra小于或等于0 6μm、抛光可采用机械抛光或电抛光。而后者有利于改善不锈钢材料表面的抗腐蚀性，纯化水储罐的通气口是外界含尘。含菌空气侵入水系统的主要途径。因此必须安装效果确切的疏水性呼吸过滤器以防大气中的尘粒.细菌的倒灌,3、为防止纯化水在输送过程中或静止状态受到微生物的污染,纯化水的输送宜采用循环供水管道系统,并需保持一定的流速,使水流呈湍流状态、雷诺数Re,10000,以防止管壁形成微生物生物膜。生物膜是某些微生物应变的结果.它能保护微生物、一般的消毒剂很难将它杀灭、它的脱落便成了新的菌落,管路设计安装时要保持坡度 以利于放净剩水，还应避免出现使水滞留和不易清洗的部位,管道的某些部位流量过低 微生物在这些管道表面.阀门和其他区域容易形成生物膜，成为持久性的污染源 生物膜很难消除,最好是防止它的生成，4。纯化水储罐和输水系统的定期清洗是保证纯化水水质的重要手段、防止长期运行后、储罐和管道内壁产生沉积物及微生物积聚。使水质下降.纯化水储罐常用的消毒方式有臭氧消毒法和巴氏消毒法.也可使用饱和蒸汽消毒.如采用后者.则纯化水储罐必须耐压 不要使用不耐压且不宜放尽的平底储罐，5.4、3 注射用水常用于无菌药品的配料。直接接触无菌药品的包材.器具的最后淋洗以及作为灭菌注射用水的原料等、1，注射用水的制备可采用蒸馏法，反渗透法和超滤法、由于反渗透法。超滤法均存在一定的缺陷，因此蒸馏法是中国药典确认的唯一制备方式,蒸馏法以纯化水作为原料 通过蒸发.汽液分离,冷凝等过程，去除水中的化学物质，微生物及细菌内毒素.以达到现行。中华人民共和国药典、注射用水的标准 2。为保证注射用水在储存，输送的过程中不受到二次污染.对储罐，输送管道及管件的材质有特殊的要求，必须使用无毒，耐腐蚀、可消毒灭菌。内壁抛光的优质不锈钢.如316L不锈钢.或其他不污染注射用水的材料.使用不锈钢材料时、要求采用内壁抛光的不锈钢管，并采用自动氩弧焊接。以保证焊接良好。内壁光滑 由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化,导致比未焊接时更易受到腐蚀，同时焊接还会使不锈钢表面粗糙,容易滞留水中微生物形成生物膜。对清洗和灭菌不利 因此焊接后还必须进行钝化处理,以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层 使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力,注射用水储罐的通气口是外界含尘。含菌空气侵入注射用水系统的主要途径 因此。储罐的通气口必须安装0,22μm疏水性呼吸过滤器,防止微粒和微生物的侵入,3 为防止储存的注射用水受微生物污染，注射用水可采用70,以上保温循环的方式，原规范根据我国1998年版药品GMP的规定，储存方式包括80，以上保温储存和65，以上或4、以下保温循环的方式。根据使用经验，较高的储存温度也是不锈钢表面形成.红锈。的原因之一。故此次修订时、参照我国药品GMP 2010年修订。关于注射用水的条款，确定了70，以上保温循环的方式、药品生产企业可根据生产工艺要求和风险管理原则.通过验证自行确定注射用水的保存方式，为防止注射用水在输送或静止状态受到微生物污染。注射用水输送系统应采用循环供水方式。循环干管应保持一定的流速，使水流呈湍流状态,雷诺数Re。10000.以免微生物的再生和细菌内毒素的形成，原规范中规定循环主管水的流速不小于1。5m.s。没有考虑到用水量的变化情况.当循环回路中有大用水量点时,如安瓿洗瓶机.使用点后的流量会降低、从而造成流速下降,比较有效的办法是控制循环系统末端的回水流速.从而保证整个循环回路中具有一定的流量 防止水流过慢、国际制药工程协会 ISPE.制药用水指南，中规定了此流速不应低于3ft。s、本标准据此提出了循环系统管道末端的回水流速不应小于1m.s.另外 注射用水系统设计及安装时要严格保持坡度。避免出现水滞留及不易清洗的盲管。要求在水系统灭菌前能将管道中的剩水放尽 确保灭菌效果，关于循环系统中不循环支管段的长度问题、目前有不同的标准，原规范中规定不大于6倍.源自.国际制药工程协会、ISPE,制药用水指南、且其支管长度从主管中心开始计算。而,美国机械工程师协会 生物加工设备 ASME，BPE.2014,中规定,L。D.2,其中L为从循环主管边计算的非循环支管长度、如有阀门则到阀门密封面、D为非循环支管的长度.根据制药行业实际经验.L D 3 同时保持循环系统水的湍流状态 可有效避免支管中水的滞留问题，因此本标准修订时采用了不循环支管长度不超过支管直径3倍的标准、且长度从循环主管壁计算至支管阀门密封面.如图1所示，图1，纯化水。注射用水使用点支管长度示意图，实际使用时,对于支管管径较小，如DN15。的使用点，由于阀门结构原因 L D,3较难满足 此时可考虑采用零死角的U形弯和阀门组件、或加大支管管径以满足要求、