5。4.工艺用水5 4，2,纯化水可直接用于部分药品生产。也是制备注射用水的水源.1.纯化水的制备方法很多，如蒸馏法 离子交换法、反渗透法等，在确定纯化水制备工艺流程时 应根据药品生产工艺要求，结合当地的水质 供水条件。能源供应，三废处理要求,以及投资控制等因素优化选择,使纯化水质量符合现行，中华人民共和国药典。各项检查指标,由于原水中所含的氯化物，硫酸盐 硝酸盐 亚硝酸盐等无机盐会影响纯化水的电导率,所以通过对电导率的监测可反映水质的变化情况，原规范规定了电阻率必须大于0。5MΩ，cm的要求，但实际上水的电阻率随着温度的不同而变化.因此本次修订时取消了纯化水的电阻率指标,中华人民共和国药典。2015版四部通则0681，制药用水电导率测定法，给出了不同温度下纯化水的电导率、见表3。表3 不同温度下纯化水的电导率标准 关于纯化水、注射用水的标准、我国药典与美国药典。欧盟药典在电导率.无机杂质控制指标。总有机碳 有机杂质控制指标.细菌内毒素.微生物等指标的限度控制方面不尽相同 见表4.对水质和药品质量存在一定影响.为控制水中各种杂质和微生物量，本标准在管网设计、管路的材质,加工，安装 维护等方面做了较多规定。表4,各国药典纯化水和注射用水标准,2，中国药典对纯化水有 微生物限度 规定，每1mL纯化水中细菌,霉菌和酵母菌总数不得超过100cfu 水系统设备。管道选材不当是造成水污染的主要原因.水系统的微生物污染还会导致纯化水中,细菌内毒素.增加 细菌内毒素又称,热原,注射后会使患者产生热原反应.严重的会危及生命,细菌内毒素耐热性强，如各种革兰氏阴性菌分离出来的热原.常规灭菌,121.灭菌30min。对它并无影响 必须加热至180，4h才能将它杀灭.因此纯化水储罐和输送管道所用材料应为无毒，耐腐蚀及经得起消毒的材料、纯化水输送管道的管材选择和管网设计是保证使用点水质的关键、在纯化水管材选择方面应考虑以下因素 1、材料的化学稳定性,纯化水是一种极好的溶剂 为了保证在输送过程中纯化水水质下降最小，必须选择化学稳定性极好的管材。也就是在所要求的纯化水中的溶出物最少.2,管道内壁的光洁度.管道内壁粗糙 即使微小的凹凸都会造成微粒的沉积和微生物的繁殖 导致微粒和细菌两项指标均不合格，3,管道及管件的接头处的平整度.接头处不平整或垫片尺寸不匹配 会产生水涡流和水滞留，造成微粒的沉积和微生物的繁殖，如果水系统使用了不适当的材料如PVC,运行后PVC中微量增塑剂会被浸出到水中,采用不锈钢时，要选用焊接良好.内壁抛光的优质不锈钢 并采用自动氩弧焊接、以保证焊接良好、内壁光滑、由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化 导致比未焊接时更易受到腐蚀、同时焊接还会使不锈钢表面粗糙 容易滞留水中的微生物从而形成生物膜。对清洗和灭菌不利 因此焊接后还必须进行钝化处理，以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层，使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力、不锈钢管道内壁光洁程度以表面粗糙度Ra来衡量，表面粗糙度为0,5μm时可视为光滑.粗糙度为0.25μm时可视为镜面程度。世界卫生组织,WHO.药品生产质量管理规范.附录3 制药用水,中规定制药用水管道如采用不锈钢,其材料级别必须为316，管道抛光后的内表面的粗糙度的算术平均值。Ra 不得超过0,8μm，美国机械工程师协会生物工程设备，ASME BPE，2014规定Ra小于或等于0，6μm。抛光可采用机械抛光或电抛光。而后者有利于改善不锈钢材料表面的抗腐蚀性 纯化水储罐的通气口是外界含尘,含菌空气侵入水系统的主要途径，因此必须安装效果确切的疏水性呼吸过滤器以防大气中的尘粒。细菌的倒灌.3.为防止纯化水在输送过程中或静止状态受到微生物的污染、纯化水的输送宜采用循环供水管道系统 并需保持一定的流速.使水流呈湍流状态.雷诺数Re.10000、以防止管壁形成微生物生物膜、生物膜是某些微生物应变的结果.它能保护微生物，一般的消毒剂很难将它杀灭 它的脱落便成了新的菌落。管路设计安装时要保持坡度 以利于放净剩水，还应避免出现使水滞留和不易清洗的部位、管道的某些部位流量过低.微生物在这些管道表面 阀门和其他区域容易形成生物膜.成为持久性的污染源。生物膜很难消除.最好是防止它的生成,4.纯化水储罐和输水系统的定期清洗是保证纯化水水质的重要手段.防止长期运行后、储罐和管道内壁产生沉积物及微生物积聚,使水质下降 纯化水储罐常用的消毒方式有臭氧消毒法和巴氏消毒法 也可使用饱和蒸汽消毒，如采用后者,则纯化水储罐必须耐压,不要使用不耐压且不宜放尽的平底储罐，5,4,3.注射用水常用于无菌药品的配料,直接接触无菌药品的包材、器具的最后淋洗以及作为灭菌注射用水的原料等 1，注射用水的制备可采用蒸馏法.反渗透法和超滤法、由于反渗透法，超滤法均存在一定的缺陷,因此蒸馏法是中国药典确认的唯一制备方式，蒸馏法以纯化水作为原料 通过蒸发.汽液分离、冷凝等过程.去除水中的化学物质,微生物及细菌内毒素.以达到现行.中华人民共和国药典,注射用水的标准.2,为保证注射用水在储存、输送的过程中不受到二次污染，对储罐 输送管道及管件的材质有特殊的要求。必须使用无毒。耐腐蚀.可消毒灭菌.内壁抛光的优质不锈钢、如316L不锈钢，或其他不污染注射用水的材料、使用不锈钢材料时.要求采用内壁抛光的不锈钢管 并采用自动氩弧焊接、以保证焊接良好,内壁光滑，由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化，导致比未焊接时更易受到腐蚀,同时焊接还会使不锈钢表面粗糙、容易滞留水中微生物形成生物膜，对清洗和灭菌不利 因此焊接后还必须进行钝化处理.以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层,使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力 注射用水储罐的通气口是外界含尘。含菌空气侵入注射用水系统的主要途径.因此,储罐的通气口必须安装0。22μm疏水性呼吸过滤器，防止微粒和微生物的侵入 3、为防止储存的注射用水受微生物污染.注射用水可采用70,以上保温循环的方式 原规范根据我国1998年版药品GMP的规定 储存方式包括80，以上保温储存和65,以上或4,以下保温循环的方式.根据使用经验、较高的储存温度也是不锈钢表面形成 红锈,的原因之一,故此次修订时,参照我国药品GMP，2010年修订 关于注射用水的条款,确定了70、以上保温循环的方式.药品生产企业可根据生产工艺要求和风险管理原则,通过验证自行确定注射用水的保存方式、为防止注射用水在输送或静止状态受到微生物污染.注射用水输送系统应采用循环供水方式 循环干管应保持一定的流速.使水流呈湍流状态.雷诺数Re.10000.以免微生物的再生和细菌内毒素的形成，原规范中规定循环主管水的流速不小于1、5m、s,没有考虑到用水量的变化情况。当循环回路中有大用水量点时,如安瓿洗瓶机 使用点后的流量会降低.从而造成流速下降。比较有效的办法是控制循环系统末端的回水流速，从而保证整个循环回路中具有一定的流量,防止水流过慢 国际制药工程协会、ISPE，制药用水指南。中规定了此流速不应低于3ft，s,本标准据此提出了循环系统管道末端的回水流速不应小于1m.s 另外，注射用水系统设计及安装时要严格保持坡度 避免出现水滞留及不易清洗的盲管.要求在水系统灭菌前能将管道中的剩水放尽。确保灭菌效果，关于循环系统中不循环支管段的长度问题，目前有不同的标准.原规范中规定不大于6倍，源自。国际制药工程协会。ISPE.制药用水指南，且其支管长度从主管中心开始计算。而，美国机械工程师协会、生物加工设备.ASME，BPE 2014.中规定、L D。2.其中L为从循环主管边计算的非循环支管长度。如有阀门则到阀门密封面，D为非循环支管的长度,根据制药行业实际经验 L D.3，同时保持循环系统水的湍流状态,可有效避免支管中水的滞留问题 因此本标准修订时采用了不循环支管长度不超过支管直径3倍的标准,且长度从循环主管壁计算至支管阀门密封面、如图1所示。图1、纯化水 注射用水使用点支管长度示意图.实际使用时。对于支管管径较小、如DN15、的使用点、由于阀门结构原因、L。D.3较难满足,此时可考虑采用零死角的U形弯和阀门组件、或加大支管管径以满足要求，