5、4，工艺用水5,4，2。纯化水可直接用于部分药品生产.也是制备注射用水的水源、1.纯化水的制备方法很多,如蒸馏法。离子交换法，反渗透法等 在确定纯化水制备工艺流程时。应根据药品生产工艺要求,结合当地的水质，供水条件.能源供应 三废处理要求、以及投资控制等因素优化选择 使纯化水质量符合现行.中华人民共和国药典，各项检查指标、由于原水中所含的氯化物 硫酸盐.硝酸盐，亚硝酸盐等无机盐会影响纯化水的电导率,所以通过对电导率的监测可反映水质的变化情况.原规范规定了电阻率必须大于0，5MΩ,cm的要求，但实际上水的电阻率随着温度的不同而变化.因此本次修订时取消了纯化水的电阻率指标，中华人民共和国药典，2015版四部通则0681、制药用水电导率测定法,给出了不同温度下纯化水的电导率，见表3，表3 不同温度下纯化水的电导率标准、关于纯化水.注射用水的标准、我国药典与美国药典.欧盟药典在电导率、无机杂质控制指标，总有机碳，有机杂质控制指标、细菌内毒素 微生物等指标的限度控制方面不尽相同。见表4，对水质和药品质量存在一定影响，为控制水中各种杂质和微生物量、本标准在管网设计。管路的材质。加工，安装,维护等方面做了较多规定 表4.各国药典纯化水和注射用水标准.2,中国药典对纯化水有,微生物限度,规定，每1mL纯化水中细菌，霉菌和酵母菌总数不得超过100cfu、水系统设备.管道选材不当是造成水污染的主要原因 水系统的微生物污染还会导致纯化水中.细菌内毒素，增加 细菌内毒素又称,热原。注射后会使患者产生热原反应,严重的会危及生命,细菌内毒素耐热性强，如各种革兰氏阴性菌分离出来的热原、常规灭菌、121,灭菌30min.对它并无影响。必须加热至180.4h才能将它杀灭,因此纯化水储罐和输送管道所用材料应为无毒，耐腐蚀及经得起消毒的材料,纯化水输送管道的管材选择和管网设计是保证使用点水质的关键、在纯化水管材选择方面应考虑以下因素.1，材料的化学稳定性。纯化水是一种极好的溶剂 为了保证在输送过程中纯化水水质下降最小、必须选择化学稳定性极好的管材。也就是在所要求的纯化水中的溶出物最少 2 管道内壁的光洁度 管道内壁粗糙.即使微小的凹凸都会造成微粒的沉积和微生物的繁殖，导致微粒和细菌两项指标均不合格，3。管道及管件的接头处的平整度 接头处不平整或垫片尺寸不匹配、会产生水涡流和水滞留，造成微粒的沉积和微生物的繁殖。如果水系统使用了不适当的材料如PVC.运行后PVC中微量增塑剂会被浸出到水中。采用不锈钢时。要选用焊接良好,内壁抛光的优质不锈钢、并采用自动氩弧焊接。以保证焊接良好 内壁光滑、由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化，导致比未焊接时更易受到腐蚀、同时焊接还会使不锈钢表面粗糙 容易滞留水中的微生物从而形成生物膜，对清洗和灭菌不利，因此焊接后还必须进行钝化处理 以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层.使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力。不锈钢管道内壁光洁程度以表面粗糙度Ra来衡量、表面粗糙度为0,5μm时可视为光滑。粗糙度为0、25μm时可视为镜面程度.世界卫生组织、WHO、药品生产质量管理规范。附录3，制药用水,中规定制药用水管道如采用不锈钢，其材料级别必须为316 管道抛光后的内表面的粗糙度的算术平均值，Ra.不得超过0,8μm 美国机械工程师协会生物工程设备、ASME。BPE.2014规定Ra小于或等于0,6μm 抛光可采用机械抛光或电抛光.而后者有利于改善不锈钢材料表面的抗腐蚀性 纯化水储罐的通气口是外界含尘,含菌空气侵入水系统的主要途径，因此必须安装效果确切的疏水性呼吸过滤器以防大气中的尘粒。细菌的倒灌。3，为防止纯化水在输送过程中或静止状态受到微生物的污染 纯化水的输送宜采用循环供水管道系统.并需保持一定的流速，使水流呈湍流状态.雷诺数Re 10000,以防止管壁形成微生物生物膜，生物膜是某些微生物应变的结果 它能保护微生物，一般的消毒剂很难将它杀灭、它的脱落便成了新的菌落、管路设计安装时要保持坡度、以利于放净剩水.还应避免出现使水滞留和不易清洗的部位 管道的某些部位流量过低、微生物在这些管道表面.阀门和其他区域容易形成生物膜 成为持久性的污染源 生物膜很难消除，最好是防止它的生成 4.纯化水储罐和输水系统的定期清洗是保证纯化水水质的重要手段,防止长期运行后.储罐和管道内壁产生沉积物及微生物积聚。使水质下降，纯化水储罐常用的消毒方式有臭氧消毒法和巴氏消毒法.也可使用饱和蒸汽消毒，如采用后者。则纯化水储罐必须耐压,不要使用不耐压且不宜放尽的平底储罐。5。4。3，注射用水常用于无菌药品的配料。直接接触无菌药品的包材，器具的最后淋洗以及作为灭菌注射用水的原料等 1、注射用水的制备可采用蒸馏法、反渗透法和超滤法,由于反渗透法。超滤法均存在一定的缺陷,因此蒸馏法是中国药典确认的唯一制备方式。蒸馏法以纯化水作为原料，通过蒸发 汽液分离.冷凝等过程、去除水中的化学物质，微生物及细菌内毒素 以达到现行、中华人民共和国药典。注射用水的标准。2，为保证注射用水在储存 输送的过程中不受到二次污染，对储罐、输送管道及管件的材质有特殊的要求、必须使用无毒 耐腐蚀,可消毒灭菌。内壁抛光的优质不锈钢。如316L不锈钢、或其他不污染注射用水的材料。使用不锈钢材料时、要求采用内壁抛光的不锈钢管,并采用自动氩弧焊接，以保证焊接良好，内壁光滑，由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化，导致比未焊接时更易受到腐蚀.同时焊接还会使不锈钢表面粗糙 容易滞留水中微生物形成生物膜、对清洗和灭菌不利,因此焊接后还必须进行钝化处理、以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层,使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力、注射用水储罐的通气口是外界含尘，含菌空气侵入注射用水系统的主要途径、因此.储罐的通气口必须安装0.22μm疏水性呼吸过滤器.防止微粒和微生物的侵入。3.为防止储存的注射用水受微生物污染，注射用水可采用70 以上保温循环的方式,原规范根据我国1998年版药品GMP的规定 储存方式包括80，以上保温储存和65,以上或4，以下保温循环的方式、根据使用经验 较高的储存温度也是不锈钢表面形成.红锈，的原因之一 故此次修订时.参照我国药品GMP 2010年修订，关于注射用水的条款，确定了70，以上保温循环的方式,药品生产企业可根据生产工艺要求和风险管理原则，通过验证自行确定注射用水的保存方式,为防止注射用水在输送或静止状态受到微生物污染。注射用水输送系统应采用循环供水方式 循环干管应保持一定的流速.使水流呈湍流状态,雷诺数Re.10000、以免微生物的再生和细菌内毒素的形成.原规范中规定循环主管水的流速不小于1，5m,s。没有考虑到用水量的变化情况，当循环回路中有大用水量点时、如安瓿洗瓶机,使用点后的流量会降低,从而造成流速下降、比较有效的办法是控制循环系统末端的回水流速 从而保证整个循环回路中具有一定的流量 防止水流过慢.国际制药工程协会 ISPE。制药用水指南 中规定了此流速不应低于3ft、s 本标准据此提出了循环系统管道末端的回水流速不应小于1m,s.另外 注射用水系统设计及安装时要严格保持坡度.避免出现水滞留及不易清洗的盲管 要求在水系统灭菌前能将管道中的剩水放尽,确保灭菌效果。关于循环系统中不循环支管段的长度问题。目前有不同的标准.原规范中规定不大于6倍,源自,国际制药工程协会。ISPE.制药用水指南。且其支管长度从主管中心开始计算,而。美国机械工程师协会、生物加工设备，ASME,BPE、2014、中规定,L、D、2，其中L为从循环主管边计算的非循环支管长度。如有阀门则到阀门密封面，D为非循环支管的长度，根据制药行业实际经验 L,D,3,同时保持循环系统水的湍流状态.可有效避免支管中水的滞留问题,因此本标准修订时采用了不循环支管长度不超过支管直径3倍的标准，且长度从循环主管壁计算至支管阀门密封面，如图1所示、图1,纯化水、注射用水使用点支管长度示意图。实际使用时、对于支管管径较小,如DN15 的使用点.由于阀门结构原因 L D。3较难满足.此时可考虑采用零死角的U形弯和阀门组件 或加大支管管径以满足要求，