5.4，工艺用水5，4。2.纯化水可直接用于部分药品生产，也是制备注射用水的水源.1,纯化水的制备方法很多。如蒸馏法,离子交换法.反渗透法等,在确定纯化水制备工艺流程时,应根据药品生产工艺要求.结合当地的水质，供水条件.能源供应,三废处理要求。以及投资控制等因素优化选择 使纯化水质量符合现行,中华人民共和国药典、各项检查指标 由于原水中所含的氯化物，硫酸盐，硝酸盐、亚硝酸盐等无机盐会影响纯化水的电导率。所以通过对电导率的监测可反映水质的变化情况.原规范规定了电阻率必须大于0.5MΩ cm的要求.但实际上水的电阻率随着温度的不同而变化 因此本次修订时取消了纯化水的电阻率指标，中华人民共和国药典，2015版四部通则0681 制药用水电导率测定法 给出了不同温度下纯化水的电导率、见表3、表3 不同温度下纯化水的电导率标准。关于纯化水、注射用水的标准.我国药典与美国药典 欧盟药典在电导率，无机杂质控制指标，总有机碳，有机杂质控制指标、细菌内毒素,微生物等指标的限度控制方面不尽相同，见表4。对水质和药品质量存在一定影响，为控制水中各种杂质和微生物量,本标准在管网设计,管路的材质 加工，安装,维护等方面做了较多规定.表4 各国药典纯化水和注射用水标准,2.中国药典对纯化水有，微生物限度、规定 每1mL纯化水中细菌。霉菌和酵母菌总数不得超过100cfu.水系统设备。管道选材不当是造成水污染的主要原因。水系统的微生物污染还会导致纯化水中、细菌内毒素,增加.细菌内毒素又称.热原 注射后会使患者产生热原反应,严重的会危及生命,细菌内毒素耐热性强,如各种革兰氏阴性菌分离出来的热原，常规灭菌 121.灭菌30min 对它并无影响 必须加热至180 4h才能将它杀灭,因此纯化水储罐和输送管道所用材料应为无毒。耐腐蚀及经得起消毒的材料，纯化水输送管道的管材选择和管网设计是保证使用点水质的关键，在纯化水管材选择方面应考虑以下因素.1、材料的化学稳定性，纯化水是一种极好的溶剂 为了保证在输送过程中纯化水水质下降最小、必须选择化学稳定性极好的管材，也就是在所要求的纯化水中的溶出物最少、2.管道内壁的光洁度，管道内壁粗糙 即使微小的凹凸都会造成微粒的沉积和微生物的繁殖,导致微粒和细菌两项指标均不合格、3.管道及管件的接头处的平整度、接头处不平整或垫片尺寸不匹配。会产生水涡流和水滞留,造成微粒的沉积和微生物的繁殖,如果水系统使用了不适当的材料如PVC,运行后PVC中微量增塑剂会被浸出到水中、采用不锈钢时.要选用焊接良好.内壁抛光的优质不锈钢 并采用自动氩弧焊接,以保证焊接良好、内壁光滑 由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化。导致比未焊接时更易受到腐蚀 同时焊接还会使不锈钢表面粗糙,容易滞留水中的微生物从而形成生物膜。对清洗和灭菌不利.因此焊接后还必须进行钝化处理。以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层.使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力，不锈钢管道内壁光洁程度以表面粗糙度Ra来衡量 表面粗糙度为0,5μm时可视为光滑，粗糙度为0、25μm时可视为镜面程度、世界卫生组织。WHO。药品生产质量管理规范 附录3，制药用水.中规定制药用水管道如采用不锈钢,其材料级别必须为316,管道抛光后的内表面的粗糙度的算术平均值、Ra。不得超过0、8μm.美国机械工程师协会生物工程设备、ASME BPE,2014规定Ra小于或等于0，6μm、抛光可采用机械抛光或电抛光 而后者有利于改善不锈钢材料表面的抗腐蚀性.纯化水储罐的通气口是外界含尘.含菌空气侵入水系统的主要途径、因此必须安装效果确切的疏水性呼吸过滤器以防大气中的尘粒,细菌的倒灌，3，为防止纯化水在输送过程中或静止状态受到微生物的污染、纯化水的输送宜采用循环供水管道系统，并需保持一定的流速 使水流呈湍流状态.雷诺数Re，10000。以防止管壁形成微生物生物膜、生物膜是某些微生物应变的结果、它能保护微生物 一般的消毒剂很难将它杀灭，它的脱落便成了新的菌落，管路设计安装时要保持坡度、以利于放净剩水.还应避免出现使水滞留和不易清洗的部位、管道的某些部位流量过低。微生物在这些管道表面，阀门和其他区域容易形成生物膜 成为持久性的污染源、生物膜很难消除。最好是防止它的生成,4,纯化水储罐和输水系统的定期清洗是保证纯化水水质的重要手段，防止长期运行后，储罐和管道内壁产生沉积物及微生物积聚.使水质下降。纯化水储罐常用的消毒方式有臭氧消毒法和巴氏消毒法。也可使用饱和蒸汽消毒、如采用后者,则纯化水储罐必须耐压.不要使用不耐压且不宜放尽的平底储罐 5,4、3、注射用水常用于无菌药品的配料、直接接触无菌药品的包材。器具的最后淋洗以及作为灭菌注射用水的原料等 1、注射用水的制备可采用蒸馏法.反渗透法和超滤法、由于反渗透法，超滤法均存在一定的缺陷，因此蒸馏法是中国药典确认的唯一制备方式,蒸馏法以纯化水作为原料、通过蒸发，汽液分离.冷凝等过程。去除水中的化学物质 微生物及细菌内毒素,以达到现行、中华人民共和国药典,注射用水的标准.2 为保证注射用水在储存、输送的过程中不受到二次污染，对储罐，输送管道及管件的材质有特殊的要求。必须使用无毒 耐腐蚀。可消毒灭菌。内壁抛光的优质不锈钢。如316L不锈钢.或其他不污染注射用水的材料、使用不锈钢材料时,要求采用内壁抛光的不锈钢管 并采用自动氩弧焊接。以保证焊接良好、内壁光滑 由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化、导致比未焊接时更易受到腐蚀.同时焊接还会使不锈钢表面粗糙。容易滞留水中微生物形成生物膜、对清洗和灭菌不利，因此焊接后还必须进行钝化处理 以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层 使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力、注射用水储罐的通气口是外界含尘 含菌空气侵入注射用水系统的主要途径、因此 储罐的通气口必须安装0,22μm疏水性呼吸过滤器,防止微粒和微生物的侵入，3、为防止储存的注射用水受微生物污染。注射用水可采用70，以上保温循环的方式。原规范根据我国1998年版药品GMP的规定,储存方式包括80 以上保温储存和65，以上或4，以下保温循环的方式 根据使用经验,较高的储存温度也是不锈钢表面形成，红锈。的原因之一.故此次修订时、参照我国药品GMP.2010年修订,关于注射用水的条款、确定了70。以上保温循环的方式 药品生产企业可根据生产工艺要求和风险管理原则。通过验证自行确定注射用水的保存方式,为防止注射用水在输送或静止状态受到微生物污染.注射用水输送系统应采用循环供水方式，循环干管应保持一定的流速，使水流呈湍流状态。雷诺数Re,10000 以免微生物的再生和细菌内毒素的形成、原规范中规定循环主管水的流速不小于1，5m.s,没有考虑到用水量的变化情况,当循环回路中有大用水量点时。如安瓿洗瓶机 使用点后的流量会降低 从而造成流速下降，比较有效的办法是控制循环系统末端的回水流速.从而保证整个循环回路中具有一定的流量、防止水流过慢,国际制药工程协会、ISPE.制药用水指南，中规定了此流速不应低于3ft.s。本标准据此提出了循环系统管道末端的回水流速不应小于1m。s,另外，注射用水系统设计及安装时要严格保持坡度,避免出现水滞留及不易清洗的盲管,要求在水系统灭菌前能将管道中的剩水放尽 确保灭菌效果 关于循环系统中不循环支管段的长度问题.目前有不同的标准。原规范中规定不大于6倍、源自。国际制药工程协会。ISPE 制药用水指南 且其支管长度从主管中心开始计算,而,美国机械工程师协会,生物加工设备、ASME BPE，2014 中规定。L D、2 其中L为从循环主管边计算的非循环支管长度。如有阀门则到阀门密封面，D为非循环支管的长度,根据制药行业实际经验,L,D、3.同时保持循环系统水的湍流状态 可有效避免支管中水的滞留问题。因此本标准修订时采用了不循环支管长度不超过支管直径3倍的标准。且长度从循环主管壁计算至支管阀门密封面,如图1所示.图1、纯化水.注射用水使用点支管长度示意图.实际使用时.对于支管管径较小，如DN15 的使用点.由于阀门结构原因.L、D.3较难满足、此时可考虑采用零死角的U形弯和阀门组件.或加大支管管径以满足要求