5。4、工艺用水5。4。2 纯化水可直接用于部分药品生产 也是制备注射用水的水源.1，纯化水的制备方法很多.如蒸馏法,离子交换法 反渗透法等.在确定纯化水制备工艺流程时、应根据药品生产工艺要求.结合当地的水质、供水条件、能源供应。三废处理要求、以及投资控制等因素优化选择。使纯化水质量符合现行 中华人民共和国药典 各项检查指标,由于原水中所含的氯化物.硫酸盐 硝酸盐，亚硝酸盐等无机盐会影响纯化水的电导率 所以通过对电导率的监测可反映水质的变化情况。原规范规定了电阻率必须大于0 5MΩ。cm的要求 但实际上水的电阻率随着温度的不同而变化.因此本次修订时取消了纯化水的电阻率指标、中华人民共和国药典,2015版四部通则0681,制药用水电导率测定法.给出了不同温度下纯化水的电导率 见表3。表3、不同温度下纯化水的电导率标准 关于纯化水、注射用水的标准,我国药典与美国药典 欧盟药典在电导率、无机杂质控制指标、总有机碳，有机杂质控制指标.细菌内毒素、微生物等指标的限度控制方面不尽相同。见表4，对水质和药品质量存在一定影响，为控制水中各种杂质和微生物量 本标准在管网设计，管路的材质.加工.安装、维护等方面做了较多规定,表4,各国药典纯化水和注射用水标准，2 中国药典对纯化水有,微生物限度、规定.每1mL纯化水中细菌,霉菌和酵母菌总数不得超过100cfu、水系统设备.管道选材不当是造成水污染的主要原因,水系统的微生物污染还会导致纯化水中.细菌内毒素、增加 细菌内毒素又称、热原.注射后会使患者产生热原反应，严重的会危及生命 细菌内毒素耐热性强.如各种革兰氏阴性菌分离出来的热原、常规灭菌 121。灭菌30min 对它并无影响，必须加热至180 4h才能将它杀灭,因此纯化水储罐和输送管道所用材料应为无毒 耐腐蚀及经得起消毒的材料，纯化水输送管道的管材选择和管网设计是保证使用点水质的关键 在纯化水管材选择方面应考虑以下因素 1。材料的化学稳定性。纯化水是一种极好的溶剂，为了保证在输送过程中纯化水水质下降最小。必须选择化学稳定性极好的管材.也就是在所要求的纯化水中的溶出物最少、2 管道内壁的光洁度 管道内壁粗糙 即使微小的凹凸都会造成微粒的沉积和微生物的繁殖,导致微粒和细菌两项指标均不合格，3、管道及管件的接头处的平整度,接头处不平整或垫片尺寸不匹配。会产生水涡流和水滞留。造成微粒的沉积和微生物的繁殖 如果水系统使用了不适当的材料如PVC 运行后PVC中微量增塑剂会被浸出到水中，采用不锈钢时、要选用焊接良好 内壁抛光的优质不锈钢.并采用自动氩弧焊接，以保证焊接良好,内壁光滑 由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化 导致比未焊接时更易受到腐蚀、同时焊接还会使不锈钢表面粗糙。容易滞留水中的微生物从而形成生物膜 对清洗和灭菌不利 因此焊接后还必须进行钝化处理 以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层、使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力,不锈钢管道内壁光洁程度以表面粗糙度Ra来衡量。表面粗糙度为0、5μm时可视为光滑，粗糙度为0 25μm时可视为镜面程度。世界卫生组织，WHO，药品生产质量管理规范 附录3、制药用水.中规定制药用水管道如采用不锈钢,其材料级别必须为316.管道抛光后的内表面的粗糙度的算术平均值，Ra,不得超过0。8μm、美国机械工程师协会生物工程设备。ASME BPE,2014规定Ra小于或等于0.6μm、抛光可采用机械抛光或电抛光,而后者有利于改善不锈钢材料表面的抗腐蚀性，纯化水储罐的通气口是外界含尘、含菌空气侵入水系统的主要途径,因此必须安装效果确切的疏水性呼吸过滤器以防大气中的尘粒，细菌的倒灌，3、为防止纯化水在输送过程中或静止状态受到微生物的污染.纯化水的输送宜采用循环供水管道系统 并需保持一定的流速 使水流呈湍流状态 雷诺数Re。10000。以防止管壁形成微生物生物膜.生物膜是某些微生物应变的结果。它能保护微生物 一般的消毒剂很难将它杀灭。它的脱落便成了新的菌落、管路设计安装时要保持坡度.以利于放净剩水 还应避免出现使水滞留和不易清洗的部位、管道的某些部位流量过低。微生物在这些管道表面 阀门和其他区域容易形成生物膜，成为持久性的污染源.生物膜很难消除，最好是防止它的生成、4.纯化水储罐和输水系统的定期清洗是保证纯化水水质的重要手段.防止长期运行后、储罐和管道内壁产生沉积物及微生物积聚 使水质下降、纯化水储罐常用的消毒方式有臭氧消毒法和巴氏消毒法。也可使用饱和蒸汽消毒，如采用后者。则纯化水储罐必须耐压，不要使用不耐压且不宜放尽的平底储罐.5 4、3,注射用水常用于无菌药品的配料、直接接触无菌药品的包材，器具的最后淋洗以及作为灭菌注射用水的原料等、1.注射用水的制备可采用蒸馏法,反渗透法和超滤法。由于反渗透法,超滤法均存在一定的缺陷，因此蒸馏法是中国药典确认的唯一制备方式,蒸馏法以纯化水作为原料 通过蒸发 汽液分离。冷凝等过程.去除水中的化学物质.微生物及细菌内毒素 以达到现行 中华人民共和国药典，注射用水的标准。2，为保证注射用水在储存,输送的过程中不受到二次污染.对储罐,输送管道及管件的材质有特殊的要求 必须使用无毒,耐腐蚀 可消毒灭菌。内壁抛光的优质不锈钢 如316L不锈钢 或其他不污染注射用水的材料，使用不锈钢材料时 要求采用内壁抛光的不锈钢管。并采用自动氩弧焊接，以保证焊接良好 内壁光滑，由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化。导致比未焊接时更易受到腐蚀。同时焊接还会使不锈钢表面粗糙，容易滞留水中微生物形成生物膜。对清洗和灭菌不利。因此焊接后还必须进行钝化处理。以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层，使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力。注射用水储罐的通气口是外界含尘，含菌空气侵入注射用水系统的主要途径、因此 储罐的通气口必须安装0、22μm疏水性呼吸过滤器,防止微粒和微生物的侵入.3，为防止储存的注射用水受微生物污染，注射用水可采用70 以上保温循环的方式，原规范根据我国1998年版药品GMP的规定，储存方式包括80、以上保温储存和65.以上或4.以下保温循环的方式，根据使用经验、较高的储存温度也是不锈钢表面形成.红锈 的原因之一。故此次修订时。参照我国药品GMP,2010年修订。关于注射用水的条款.确定了70.以上保温循环的方式，药品生产企业可根据生产工艺要求和风险管理原则,通过验证自行确定注射用水的保存方式，为防止注射用水在输送或静止状态受到微生物污染、注射用水输送系统应采用循环供水方式，循环干管应保持一定的流速,使水流呈湍流状态 雷诺数Re,10000.以免微生物的再生和细菌内毒素的形成。原规范中规定循环主管水的流速不小于1.5m。s。没有考虑到用水量的变化情况。当循环回路中有大用水量点时,如安瓿洗瓶机，使用点后的流量会降低，从而造成流速下降,比较有效的办法是控制循环系统末端的回水流速 从而保证整个循环回路中具有一定的流量 防止水流过慢 国际制药工程协会。ISPE 制药用水指南.中规定了此流速不应低于3ft、s.本标准据此提出了循环系统管道末端的回水流速不应小于1m、s，另外 注射用水系统设计及安装时要严格保持坡度,避免出现水滞留及不易清洗的盲管。要求在水系统灭菌前能将管道中的剩水放尽。确保灭菌效果,关于循环系统中不循环支管段的长度问题。目前有不同的标准。原规范中规定不大于6倍 源自,国际制药工程协会、ISPE 制药用水指南、且其支管长度从主管中心开始计算，而。美国机械工程师协会,生物加工设备。ASME BPE。2014.中规定。L D 2、其中L为从循环主管边计算的非循环支管长度,如有阀门则到阀门密封面。D为非循环支管的长度、根据制药行业实际经验、L,D。3 同时保持循环系统水的湍流状态 可有效避免支管中水的滞留问题、因此本标准修订时采用了不循环支管长度不超过支管直径3倍的标准，且长度从循环主管壁计算至支管阀门密封面.如图1所示。图1.纯化水,注射用水使用点支管长度示意图，实际使用时。对于支管管径较小 如DN15 的使用点,由于阀门结构原因。L、D,3较难满足,此时可考虑采用零死角的U形弯和阀门组件，或加大支管管径以满足要求.